Tay-Sachsova bolest uzrokovana je genetskom mutacijom na 15. kromosomu koja rezultira nedostatkom kritičnog enzima, heksosaminidaze A, potrebnog za metabolizam masnih kiselina. Kod ljudi s ovim stanjem, masni spojevi se nakupljaju u tijelu i uzrokuju neurološke probleme poput sljepoće, napadaja i razvojnih poteškoća. Tay-Sachsovi uzroci bili su predmet opsežnog proučavanja, a ovo je bila jedna od prvih genetskih bolesti koje su proučavane, s ciljem saznanja više o njima i razvoja programa za liječenje i prevenciju.
Postoje dva oblika bolesti, jedan koji se javlja rano u djetinjstvu i drugi kasni oblik. Osobe s Tay-Sachsovom bolešću moraju naslijediti dvije kopije defektnog gena, po jednu od svakog roditelja, a prikaz bolesti može varirati ovisno o preciznoj prirodi mutacije. Tay-Sachsovi uzroci mogu uključivati obiteljsku povijest bolesti i nasljeđivanje mutacije ili spontanu mutaciju koja stvara novog nositelja.
Tri populacije imaju povećan rizik od ove bolesti, a istraživanje ovih skupina dalo je više informacija o Tay-Sachsovim uzrocima. Vjerojatnije je da će aškenaski Židovi i Lousiana Cajuns imati kopije mutacije, a francuski Kanađani imaju nešto drugačiju mutaciju. Povijesno gledano, neki su istraživači teoretizirali da je kontakt sa židovskom zajednicom bio uzrok mutacija u zajednici Cajuna i francusko-kanadske zajednice, ali genetska analiza to opovrgava i sugerira da su Tay-Sachsovi uzroci vjerojatnije rezultat nekoliko neovisnih “parova osnivača” koji je razvio mutaciju.
Tay-Sachsova bolest i druga recesivna genetska stanja vjerojatnije će se pojaviti u blisko povezanim populacijama. Članovi zajednice ne smiju se vjenčati vani, a štetni geni postaju koncentrirani u populaciji. Jedan par s genima nositeljima može prenijeti stanje na svoje potomke, koji ih ponesu sa sobom kada se sklope, stvarajući povećani rizik kako geni prolaze kroz više generacija. U židovskoj zajednici, programi testiranja koji pomažu ljudima da utvrde jesu li nositelji prije braka bili su važan dio prevencije. Pojedini parovi mogu obaviti testove kako bi vidjeli jesu li nositelji, a dostupna je i fetalna dijagnoza.
Svjesni genetske prirode Tay-Sachsovih uzroka, istraživači se mogu usredotočiti na ograničavanje rizika od rađanja djeteta s tim stanjem i na razvoj tretmana za rješavanje nedostatka enzima kod ljudi s ovom mutacijom. Izvorni razlog za proliferaciju gena možda nije poznat, iako su istraživači iznijeli teorije. Moguće je da je mutacija bila vezana uz korisnu mutaciju, kao što je slučaj s anemijom srpastih stanica, ili da su roditelji s djecom umrlom od Tay-Sachsove bolesti imali više djece koja će ih zamijeniti, čime su osigurali da geni ostanu u populacija.