Postoji mnogo sumnjivih uzroka raka želuca. Poput mnogih vrsta raka, postoje i unutarnji čimbenici, poput genetske predispozicije, i vanjski čimbenici, kao što je izloženost toksinima iz okoliša. Međutim, kao i rak vrata maternice, određeni patogen – u ovom slučaju, određeni toksini – također je identificiran kao jedan od najčešćih uzroka raka želuca.
Među unutarnjim čimbenicima koji mogu dovesti do raka želuca su neuobičajene genetske bolesti kao što je crijevna metaplazija, u kojoj se regenerativna sluznica želuca razvija ili mijenja u pogrešnu vrstu crijevnog tkiva. Autoimuni atrofični gastritis također je rijetko stanje u kojem imunološki sustav tijela pogrešno vjeruje da je sluznica želuca strano tkivo i pokušava je uništiti. Jednostavan gastritis, upala i iritacija želučane sluznice, također je čimbenik rizika ako je stanje kronično.
Među uzrocima raka želuca postoje i drugi unutarnji čimbenici. Njegova incidencija je tri puta veća vjerojatnost da će utjecati na muškarce. Vjeruje se da ženski hormon estrogen pruža određenu zaštitnu funkciju protiv raka želuca. Određene etničke skupine, poput Japanaca, imaju veću učestalost ovog oblika raka po glavi stanovnika, ali nije utvrđeno je li razlog genetski ili način života.
Razumljivo je da su najvjerojatniji uzroci raka želuca, koji se također naziva rak želuca, toksini koji se unose oralno. Dva vrlo česta toksina, osobito u kombinaciji, dokazani su čimbenici rizika: prekomjerna konzumacija duhana i alkohola. Procjenjuje se da je kod teških pušača dvostruko veća vjerojatnost da će oboljeti od raka želuca nego kod nepušača, obično blizu njegove veze s cijevi jednjaka. Alkohol uklanja zaštitnu sluz koja oblaže želudac, čineći tkivo njegove sluznice osjetljivim na kancerogene tvari.
Još uvijek se raspravlja o tome jesu li druga oralna konzumacija ili prehrana općenito čimbenici rizika za rak želuca. Neke zdravstvene organizacije izdale su upozorenja protiv dimljene, slane i ukiseljene hrane. Mnoge od istih organizacija sugeriraju da antioksidansi poput vitamina A i C u svježem voću i povrću preveniraju rak želuca.
Bakterijska infekcija jedan je od glavnih, preciziranih uzroka raka želuca. Krivac je Helicobater pylori. Procjenjuje se da 50% svjetske populacije ima ovu bakteriju u svom gornjem probavnom traktu. Do 80% ovih ljudi ima malo ili nimalo štetnih učinaka od prisutnosti buba; drugi mogu imati blage do ozbiljne reakcije, uključujući gastritis. Oko 2% zaraženih ljudi će razviti rak želuca.
Procjenjuje se da je za deset posto karcinoma želuca dijagnosticiran genetski uzrok. Nasuprot tome, u 65-80% slučajeva umiješana je bakterija Helicobacter pylori. Jedna od hitnih poteškoća s ovim smrtonosnim karcinomom je ta što je često asimptomatski, a u trenutku kada se uoče bilo kakvi fizički simptomi, možda je već uznapredovao u kasni stadij. Nadalje, rak želuca se lako širi na druge organe, kao što su pluća, jetra i limfni čvorovi.