Malarija je rasprostranjena u mnogim tropskim i suptropskim regijama svijeta – regijama koje su porijeklom iz naroda u kojima prevladava anemija srpastih stanica. Ovo opažanje dovelo je do uspostavljanja veze između anemije srpastih stanica i malarije. Istraživači su također potvrdili da ljudi sa svojstvom srpastih stanica, što nije stvarna bolest, pokazuju veću otpornost na razvoj malarije od ljudi bez te bolesti ili osobine, čime se uspostavlja još jedna veza između ove dvije bolesti. Neki znanstvenici također vjeruju da ova informacija dokazuje rad teorije prirodne selekcije. Oni zaključuju da evolucija povezuje anemiju srpastih stanica i malariju u pozitivnom svjetlu sugerirajući da je sposobnost tijela da razvije deformirana ili srpasta crvena krvna zrnca učinila da domorodna populacija tropskih krajeva bude “prikladna” za preživljavanje.
Iako se ne zna točno kako su ljudi sa svojstvom srpastih stanica sposobniji odoljeti malariji, istraživači vjeruju da je u to uključen niz čimbenika. Na primjer, crvena krvna zrnca osobe s tom osobinom mogu srpasti kada je napetost kisika niska u venskoj krvi, što je krv u venama. Sumnja se da infekcija crvenih krvnih stanica parazitima koji uzrokuju malariju također uzrokuje nisku napetost kisika i dovodi do srpasti. Krvne stanice u obliku srpa imunološki sustav može promatrati kao napadače i uništiti ih prije nego što paraziti imaju priliku u potpunosti napasti. Neki također sugeriraju da bi paraziti odgovorni za malariju mogli biti uništeni izravno unutar samih stanica srpa.
Neki ljudi, međutim, osporavaju povezanost između anemije srpastih stanica i malarije. Činjenica da osoba sa svojstvom srpastih stanica općenito ima genetsku otpornost na malariju uopće ne znači da je imun na parazita odgovornog za bolest. Takav pojedinac ima 25 posto ili više šanse da podlegne malariji i od nje umre. Ovo je jedna od mnogih činjenica zbog kojih neki liječnici, istraživači, znanstvenici i laici odbacuju teoriju prirodne selekcije koja povezuje te dvije bolesti. Prirodna selekcija ne bi uspjela uzeti u obzir svjetsku migraciju populacija porijeklom iz tropskih i suptropskih područja u regije kao što su Europa i Sjeverna Amerika, gdje malarija nikada nije bila toliko rasprostranjena kao nekada u toplim, vlažnim klimama.
Osobe koje boluju od bolesti srpastih stanica obično prerano umiru zbog razvoja deformiranih crvenih krvnih stanica unesenih kroz navodne zaštite evolucije. Još jedno razmatranje koje izaziva spor oko prirodne i korisne veze između anemije srpastih stanica i malarije je činjenica da su autohtona hrana bogata tvari zvanom tiocijanat, kao što su manioka i afrički jam, bile glavne namirnice u Africi. Dokazano je da je tiocijanat sredstvo protiv srpa, a u vrijeme kada su se te namirnice jele kao osnovna namirnica, bolest srpastih stanica bila je praktički nepoznata. Ako su krvne stanice u obliku srpa korisne u zaštiti od malarije, pitanje zašto bi hrana s prirodnim svojstvima protiv srpa bila glavna namirnica u regiji malarije navelo je neke ljude da sumnjaju u prirodnu vezu koja je korisna između te dvije bolesti.