Najčešći uzrok vodenih mjehurića je opetovano trenje. Vodeni mjehurići najčešće se javljaju na peti ili stopalu kada netko razbija nove cipele. Kad mjehurići puknu, mogu biti bolni, a osobe s dijabetesom moraju posebno paziti na previjanje mjehurića kako bi spriječile infekcije. Trenje, međutim, nije jedini uzrok ovih žuljeva. Nekoliko drugih uvjeta može uzrokovati njihov nastanak.
Opekline su vjerojatno drugi najčešći uzrok vodenih mjehurića. Opekline drugog i trećeg stupnja mogu brzo stvoriti plikove. Budući da opekline ovog tipa mogu uzrokovati oštećenje kože, obično zahtijevaju liječenje lokalnim antibioticima kako bi se spriječila infekcija. Velike opekline zahtijevaju odlazak liječniku kako bi se otklonila bol i smanjio rizik od infekcije.
Neki virusi mogu uzrokovati mjehuriće. Vodene kozice i šindre, na primjer, počinju stvaranjem malih mjehurića koji pucaju nakon dan ili više, a zatim počinju stvarati koru i kraste. Kraste treba paziti na bilo kakve znakove gnoja jer oni mogu ukazivati na infekciju.
Alergije na tvari koje rezultiraju kontaktnim dermatitisom također mogu uzrokovati mjehuriće. Neki ljudi imaju značajne alergije na deterdžente ili kemikalije za čišćenje koje se isprva mogu pojaviti kao plikovi. Mogu biti prisutni mjehurići i/ili osip i treba ih pregledati od strane liječnika kako bi se isključio virusni uzrok. Otrovni hrast i bršljan također mogu uzrokovati stvaranje mjehura prije nego se razvije osip.
Bodljikava toplina, koja je posljedica izlaganja visokoj toplini u vlažnim područjima, također može stvoriti vodene mjehuriće. Mjehurići obično nestaju preko noći, ostavljajući iza sebe izdignut i nadražen osip. Također, izravno izlaganje suncu i izrazito jake opekline mogu na koži stvoriti mjehuri poput dodirnih opeklina. Ako koža stvara mjehuriće uz minimalno izlaganje suncu, to može ukazivati na povećanu osjetljivost kože na sunce.
Neke spolno prenosive bolesti poput genitalnih bradavica i herpesa također mogu stvoriti mjehuriće prije nego što nastanu osip koji svrbež. Mjehuriće na genitalijama uvijek treba procijeniti, jer je najvjerojatniji uzrok herpes, koji može biti prilično zarazan. Oni s herpesom moraju razgovarati o smanjenju rizika sa svim potencijalnim seksualnim partnerima.