Španjolska gripa bila je užasna epidemija diljem svijeta koja je ubila između 50-100 milijuna ljudi u razdoblju od 18 mjeseci tijekom 1918. i 1919. To je klasificira kao 5 na Indeksu ozbiljnosti pandemije, što znači da je umrlo više od 2% ljudi koji su bili zaraženi. Španjolska gripa rezultirala je smrću 2.5-5% svjetske populacije u vrijeme kada je pogodila, usmrtivši više od Prvog svjetskog rata, koji se dogodio odmah nakon. Španjolska gripa bila je u istoj kategoriji težine kao i bubonska kuga, koja je, kada je nastupila kao crna smrt, ubila oko 75 milijuna ljudi, od toga 25-50 milijuna u Europi.
Španjolska gripa uzrokovana je neobično teškim i smrtonosnim sojem virusa gripe A podtipa H1N1. Za razliku od većine izbijanja gripe u povijesti, španjolska je gripa pogodila ljude u najboljim godinama života, umjesto da otjera stare i mlade. Osobe sa slabijim imunološkim sustavom, poput djece i odraslih srednjih godina, imale su nižu stopu smrtnosti, dok su mladi imali najveću stopu smrtnosti.
Obrazac distribucije smrtnih slučajeva naveo je znanstvenike da tvrde da je španjolska gripa ubila zbog pretjeranog imunološkog odgovora, zvanog citokinska oluja. U citokinskoj oluji, imunološki odgovor je toliko neodoljiv da prevelika količina imunoloških stanica, kao što su makrofagi, može začepiti lokalna tkiva, uzrokujući nakupljanje tekućine i na kraju smrtonosna oštećenja. Citokinske oluje su inače rijetke, a smatra se da su uzrokovane reakcijom imunološkog sustava na novog i vrlo patogenog napadača.
U usporedbi s tipičnijim slučajem gripe, koja ubija 0.1% zaraženih, španjolska gripa ubija između 2-20% oboljelih. Primarni uzrok smrti bila je sekundarna infekcija pluća, bakterijska upala pluća. Sekundarni uzrok smrti bio je sam virus koji je uzrokovao masivna krvarenja i edem u plućima.
Genetski materijal virusa španjolske gripe pronađen je iz leša žrtve gripe u permafrostu na Aljasci, žene koja se srušila u divljini nakon što ju je pogodila bolest. Ovaj genetski materijal korišten je za ponovno stvaranje virusa od nule i sekvenciranje cijelog njegovog genoma, koji je objavljen na internetu. Neki tehnolozi, kao što su izumitelj Ray Kurzweil i suosnivač Sun Microsystems Bill Joy, izrazili su užasnutost ovim razvojem događaja.