Veza između hipokampusa i depresije je da stalno oslobađanje glukokortikoida uslijed stresa uzrokuje depresiju utječući na hipokampus. Hipokampus ima veliki broj glukokortikoidnih receptora i atrofirati će ako je previše izložen. Neispravan hipokampus dovodi do teške, čak i kliničke depresije. Moguće je i zdravstveno stanje poznato kao Cushingov sindrom. Korištenje antidepresiva je poželjna metoda liječenja ovih oblika depresije.
Hipokampus igra glavnu ulogu u pretvorbi kratkoročnog pamćenja u dugotrajno pamćenje. Kratkotrajno pamćenje ljudi događa se u prefrontalnom korteksu. Hipokampus ispituje ta nova iskustva za one kojima je potrebno dugotrajno skladištenje, kao što je važan događaj ili nova vještina. Kako nečije emocionalno stanje uvelike utječe na to hoće li kratkoročno pamćenje postati dugotrajno ili ne, određeni hormoni obavještavaju hipokampus o nečijem emocionalnom stanju. Glukokortikoidi su klasa hormona koji izravno povezuju hipokampus i depresiju.
Glukokortikoidi su steroidni hormoni; svaka stanica u ljudskom tijelu ima receptore za njih. Ovi hormoni pomažu u regulaciji razine glukoze, a kao lijek smanjuju tjelesnu upalu. U hipokampusu, njihov je posao učvrstiti uspomene bljeskalice u dugotrajnu memoriju; flashbulb sjećanja su neposredni detalji oko sebe kada se čuje emocionalno uzbudljiva vijest. Ipak, ako je netko pod stalnim stresom zbog posla ili drugih okolnosti, oslobađanje glukokortikoida iz kore nadbubrežne žlijezde je veće nego inače. Učinci na hipokampus su fizički i psihički štetni.
Iako stalni stres nema isti učinak koji se javlja kod uspomena na bljeskalicu, mozak se navikava na zadržavanje samo stresnih sjećanja, stvarajući depresiju. To, pak, stvara više stresa i depresije. Hipokampus i depresija također imaju fizičke posljedice. Hipokampus se fizički smanjuje kao odgovor na stalne glukokortikoide. Smanjena veličina uzrokuje atrofiju i može dovesti do brojnih ozbiljnijih psihičkih stanja.
Klinička depresija može proizaći iz ovog degenerativnog ciklusa. Čovjek doživljava konstantno loše raspoloženje i gubi interes za stvari koje su prije predstavljale zadovoljstvo. Stanje ima fizičke nuspojave kao što su nesanica i brzo povećanje ili gubitak težine. Klinička depresija se također može manifestirati kao neobjašnjiva fizička bol.
Još jedno stanje koje može nastati zbog negativne povezanosti hipokampusa i depresije je Cushingov sindrom. Povišene razine kortizola i glukokortikoida uzrokuju njegov razvoj. Iako druga temeljna stanja kao što je rak mogu povećati razinu kortizola, teška depresija ima isti učinak. Pacijent s Cushingovim iskustvom brzo dobiva na težini u torzu, oslabljenu seksualnu funkciju i višestruke kožne poremećaje. Liječnici općenito testiraju na rak i druga po život opasna stanja prije nego što se depresija smatra osnovnim uzrokom.
Bez obzira uzrokuje li veza između hipokampusa i depresije blagu depresiju, kliničku depresiju ili Cushingov sindrom, klinički najpouzdaniji tretman je korištenje antidepresiva. Određene vrste ovih lijekova mogu blokirati apsorpciju glukokortikoida od strane hipokampusa tako da on ima priliku nastaviti normalnu funkciju. Za većinu pacijenata, lijekovi su upareni s terapijskim sesijama koje mogu otkriti i riješiti temeljni stres.