Kada štetnici postanu genetski prilagođeni pesticidima i više nisu pod utjecajem njegove uporabe, stanje je poznato kao otpornost na pesticide. Istraživanja pokazuju da je više od 500 vrsta štetnika razvilo otpornost na pesticide. Situacija je često uzrokovana upotrebom istih klasa pesticida u više navrata tijekom značajnog vremenskog razdoblja; štetnici postupno izgrađuju toleranciju koja se probija u njihove genetske strukture.
Genetski sastav je ključ otpornosti na pesticide. Kada se pesticid nanese na zemljište, sasvim je prirodno da će neki štetnici biti ubijeni, a neki će preživjeti. Preživjeli se tada razmnožavaju – a štetnici se obično razmnožavaju iznimno visokim stopama – što rezultira potomcima koji dijele isti genetski sastav kao i njihovi preci. Sa svakom uzastopnom generacijom potomaka, ovaj će se genetski sastav samo poboljšati, što će na kraju dovesti do toga da cijela vrsta razvije sposobnost prilagođavanja štetočina.
Problem otpornosti na pesticide izuzetno je zabrinjavajući za one koji rade u području suzbijanja štetočina. Prirodan odgovor je korištenje većih količina pesticida u nadi da će se ubiti zaostale štetočine. To se, međutim, pokazalo vrlo neučinkovitim putem, budući da dodatni pesticidi iste klase samo pomažu štetnicima da razviju sve jaču otpornost.
Proizvođači pesticida definiraju otpornost na pesticide na malo drugačiji, ali važan način. Industrija to ne naziva otpornošću na pesticide, na primjer; nazvali su to otpornost na polje. U polju otpornosti, sposobnost štetnika da se prilagode pesticidima povezana je samo s neuspjehom pesticida koji se koristi. Ono što industrija u biti govori je da da se koristio bolji proizvod, štetnici ne bi razvili otpor.
Postoji nekoliko vrsta koje su postale otporne na razne vrste pesticida. Određene voćne mušice u Sjedinjenim Državama razvile su otpornost na pesticid malation. U Ujedinjenom Kraljevstvu, neke vrste štakora su se prilagodile na otrov za štakore i mogu unositi sve veće količine bez učinka. Koloradska zlatica izgradila je izuzetno visoku toleranciju na određene pesticide: studije pokazuju da su otporni kukci otporni na više od 50 vrsta.
Za borbu protiv otpornosti na pesticide, stručnjaci predlažu korištenje druge klase pesticida. Međutim, pojavila su se istraživanja koja navode da bi to moglo biti teško jer je sve teže doći do pesticida koji se koriste u rotaciji. Međutim, kratkoročno, nova klasa pesticida vjerojatno može napraviti mali napredak u suzbijanju štetnika.