Rezistencija na varfarin javlja se kada su pacijentima potrebne neuobičajeno visoke doze lijeka kako bi se postiglo željeno očitanje terapijskog međunarodnog normaliziranog omjera (INR). Većina osoba koje uzimaju ovaj lijek ne doživljavaju ovo stanje i imat će redovita očitanja INR-a u krvi nakon početnog razdoblja. Neuspješno uzimanje lijeka prema uputama često se identificira kao rezistencija na varfarin, iako je to netočno. U drugim slučajevima, stanje se opravdano javlja zbog prehrane s iznimno visokim udjelom vitamina K, lijekova koji smanjuju učinkovitost varfarina ili malapsorpcije lijeka. Nekoliko studija također je identificiralo gen koji, kada je oštećen, ometa koliko dobro djeluje ovaj lijek protiv zgrušavanja.
Iako se doza varfarina uvelike razlikuje među pojedincima, propisana količina za većinu pacijenata bit će unutar očekivanog raspona. Obično je to ispod 10-15 miligrama (mg) dnevno, a mnogim pacijentima je potrebno mnogo manje da postignu terapijski INR. Ponekad se rezistencija definira kao potreba uzimanja više od 20 mg lijeka dnevno kako bi se postigao željeni INR. S druge strane, pojam se može labavije definirati kao potreba za uzimanjem doza koje daleko prelaze normalni raspon za pacijente.
Većina liječnika smatra da je najčešći uzrok rezistencije na varfarin psihološki ili društveni otpor. Drugim riječima, to je propust da se lijek uzme prema uputama. Kada se upute o korištenju lijeka ne poštuju, INR predvidljivo ne doseže terapijski raspon i doza se obično povećava. To predstavlja opasnost ako pacijent iznenada postane sukladan liječenju nakon velikog povećanja lijeka jer bi mogao početi uzimati mnogo više varfarina nego što je sigurno.
Pravi otpor je posljedica drugih čimbenika. Na primjer, lijek inhibira vitamin K za smanjenje zgrušavanja krvi, ali ljudi mogu razumno i dosljedno unositi hranu poput lisnatog zelenog povrća koje ga sadrži. Ako se prehrana sastoji samo od ogromnih količina hrane s vitaminom K, varfarin možda neće moći adekvatno djelovati. Ekstremne dijete, poput prehrane koja se sastoji od špinata, najvjerojatnije će predstavljati ovu opasnost.
Osim toga, brojni lijekovi smanjuju snagu i djelotvornost varfarina. Važno je primijetiti da mnogi ljudi kojima je potreban ovaj lijek protiv zgrušavanja mogu imati mnoge druge recepte za srodna stanja. Pronalaženje kombinacije lijekova koja ne uzrokuje rezistenciju na varfarin može biti izazovno.
Druge reakcije koje utječu na otpornost bolesnika na varfarin javljaju se u gastrointestinalnom traktu ili se temelje na greškama u određenom genu. Ako stanja poput kolitisa ometaju apsorpciju, pacijentu će možda trebati vrlo visoke doze varfarina da postigne terapijski INR. Također, studije su otkrile da defektni geni u multiproteinskom kompleksu epoksid reduktaze vitamina K (VKOR) mogu dovesti do rezistencije, što otežava ili onemogućuje adekvatno snižavanje razine vitamina K.
Rezistencija na varfarin je problem jer može povećati vrijeme potrebno pacijentima da postignu medicinski preporučeni INR koji smanjuje vjerojatnost stvaranja krvnih ugrušaka. Nadalje, nije uvijek sigurno koristiti velike količine lijeka. Jedno od rješenja problema je prepisivanje varfarina s drugim antikoagulansom poput aspirina. To može eliminirati potrebu za propisivanjem varfarina u vrlo visokim dozama i može smanjiti opasnost od ostanka u subterapijskom rasponu INR-a.