Većina melatonina korištenog u 2011. proizvedena je sintetički, iako postoji niz prirodnih izvora melatonina. Ovaj hormon se proizvodi u dijelu mozga poznatom kao epifiza. Nalazi se i kod drugih dnevnih životinja, regulirajući ciklus spavanja tako da te životinje spavaju tijekom noći, a budne su tijekom dana. Melatonin se može ekstrahirati iz mozga ovih životinja i koristiti u dodacima melatonina. Alternative na biljnoj bazi se prodaju kao prirodne, iako ti dodaci ne sadrže melatonin.
Melatonin se stvara u mozgu kao odgovor na prirodni ciklus dana i noći. Kod većine ljudi dovoljno se ovog hormona stvara prirodnim putem za uspješno pokretanje ciklusa spavanja, iako razina melatonina može pasti zimi i kako osoba stari.
Životinje koje su budne danju i spavaju noću također proizvode melatonin koji regulira ovaj ciklus. Jedini prirodni izvor melatonina koji se može koristiti u lijekovima dolazi iz epifize ovih životinja. Zakopane duboko u mozgovima krava, ovaca i drugih dnevnih životinja, pinealne žlijezde se mogu sakupljati i ekstrahirati melatonin. Iako se ostatak životinje ne troši, berba ove žlijezde nije isplativ proces. Osim toga, virusi pronađeni u mozgu životinja mogu uzrokovati bolesti kod ljudi, tako da se prirodni melatonin prikupljen iz životinjskih izvora općenito više ne koristi.
Danas prirodni melatonin nije dostupan u većini svijeta. Tvrtke koje pakiraju ovaj lijek kao prirodan obično koriste sintetski melatonin koji ne uključuje konzervanse, boje ili aditive. Ova vrsta melatonina se proizvodi u laboratoriju i ne dobiva se iz prirodnih izvora.
Osim pravog melatonina, postoji niz biljnih alternativa koje se ponekad označavaju kao prirodni melatonin. Ekstrakti biljaka iz obitelji trava koriste se u nekim lijekovima umjesto melatonina životinjskog podrijetla. Ovi se ekstrakti često označavaju kao “Gramineae”, što je biljka u kojoj se ove trave nalaze.
Sintetički i prirodni melatonin često koriste ljudi koji imaju poteškoća sa spavanjem. Može pomoći ljudima da brže prebrode jet lag, kao i onima koji imaju dugotrajne probleme sa spavanjem. Kako se proizvodnja melatonina u epifizi s godinama smanjuje, osoba može nadopuniti svoju prirodnu opskrbu ovim hormonom tabletom melatonina.