Stopa seksualne disfunkcije, kao što su problemi s erekcijom, nezainteresiranost za seks ili nemogućnost postizanja orgazma, iznimno je visoka kada ljudi koriste selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI). Glavna veza između SSRI-a i seksualne disfunkcije je učestalost pojavljivanja seksualne disfunkcije uz korištenje SSRI-a: u otprilike 30-70% korisnika. Neki od antidepresiva koji stvaraju više slobodnog serotonina imaju manju vjerojatnost da će uzrokovati nuspojave od drugih, ali čak i na nižoj razini, rizik od 30% znači da će jedna od tri osobe koje uzimaju ove lijekove doživjeti neku vrstu seksualnih poteškoća. Studije ističu da je teško u potpunosti utvrditi točan odnos između ponovnog unosa serotonina i seksualnih problema jer svi SSRI imaju barem slabo djelovanje na druge neurotransmitere.
Lijekovi koji najviše pokazuju vezu između SSRI-a i seksualne disfunkcije uključuju Prozac®, Paxil® i Zoloft®. Svi ovi lijekovi barem minimalno utječu na druge neurotransmitere poput dopamina, norepinefrina i acetilkolina. Pretpostavlja se da višestruko djelovanje ovih lijekova na neurotransmitere osim serotonina može biti dio problema. Lijekovi koji najmanje utječu na te dodatne moždane kemikalije mogu biti povezani s nižim, ali još uvijek klinički značajnim rizikom od seksualnih problema.
S druge strane, ovu teoriju mogu donekle opovrgnuti lijekovi koji djeluju na druge neurotransmitere, ali ne utječu na serotonin. Bupropion (Wellbutrin®) je primjer. To je atipični antidepresiv koji utječe na dopamin i norepinefrin i jedan je od rijetkih antidepresiva koji ne uzrokuje seksualnu disfunkciju. Njegova prisutnost u nizu lijekova koji se koriste za liječenje depresije sugerira da je inhibicija ponovne pohrane serotonina jedan od ključnih razloga povezanosti SSRI-a i seksualne disfunkcije. Mogu postojati i druga objašnjenja, kao što je da će višestruko djelovanje na kombinaciju neurotransmitera najvjerojatnije stvoriti seksualne probleme.
Postoje načini da se prekine veza između SSRI-a i seksualne disfunkcije. Liječnici mogu propisati lijekove poput Viagre® koji liječe simptome poput erektilne disfunkcije prema potrebi. Ponekad amfetamini poput metilfenidata mogu pomoći. Druga mogućnost je dodavanje bupropiona kao pomoćne terapije glavnom antidepresivu ili prebacivanje pacijenata na samo bupropion ili drugi antidepresiv s nižim profilom seksualnih nuspojava.
Treba napomenuti da je povremeno veza između SSRI i seksualne disfunkcije korisna. Muškarci koji pate od prerane ejakulacije mogu imati uspjeha u rješavanju stanja kada koriste SSRI. Budući da inhibicija ponovnog unosa serotonina ima tendenciju usporavanja seksualne reakcije, to može poboljšati sposobnost održavanja erekcije tijekom seksualnog susreta.