Najčešća nuspojava sulfametoksazola su blage želučane smetnje, kao što su mučnina i proljev. Također može uzrokovati povećanu osjetljivost na sunce, pa pacijenti koji koriste ovaj lijek trebaju poduzeti mjere opreza kada je izlaganje suncu neizbježno. Treba koristiti šešir, duge rukave, duge hlače i zaštitu od sunca. Mogu se pojaviti i ozbiljne, rijetke reakcije.
Sulfametoksazol se obično kombinira s trimetoprimom. Oba su antibiotici iz obitelji sulfanomida, što znači da su njihove potencijalne nuspojave iste. Ova se kombinacija najčešće koristi za liječenje bakterijskih infekcija mokraćnog sustava uzrokovanih E. coli. Također se može koristiti za infekcije uha i druge koje odredi liječnik. Stručnjaci vjeruju da oba lijeka mogu uzrokovati urođene mane.
Mučnina, proljev i anoreksija najčešće su nuspojave sulfametoksazola. Mogući su i vrtoglavica, glavobolja i opći bolovi u trbuhu. Groznica ili osip također se mogu javiti kao manje nuspojave, ali mogu signalizirati i ozbiljnije stanje, kao što je Stevens-Johnsonov sindrom. Anafilaksija, ozbiljna i po život opasna alergijska reakcija, moguća je s bilo kojim lijekom, a osobito s antibioticima. Oticanje jezika i piskanje signaliziraju hitnu medicinsku pomoć. Bolesnici koji su ikada imali reakciju na sulfanomid ne smiju uzimati sulfametoksazol.
Stevens-Johnsonov sindrom je vjerojatno najteža od nuspojava sulfametoksazola. Simptomi ovog poremećaja uključuju groznicu, svrbež, lezije kože i rane u ustima. Budući da se koža skida s tijela, pacijenti sa Stevens-Johnsonovim sindromom moraju se liječiti u bolnici, ponekad u jedinici za opekline. Postoji veliki rizik od infekcije jer postoje velike otvorene rane. U nekim slučajevima dolazi do trajnog oštećenja kože, sljepoće ili oštećenja organa.
Ostale ozbiljne nuspojave sulfametoksazola uključuju hepatitis, krvavi proljev, napadaje i povećanu štitnjaču. Bolesnici koji imaju ove nuspojave trebaju odmah potražiti liječničku pomoć. Većina ovih nuspojava može se liječiti i ne uzrokuje trajnu štetu.
Određene nuspojave sulfametoksazola povezane su s dugotrajnom primjenom lijeka. Ovaj lijek može uzrokovati smanjenje trombocita u krvi, što dovodi do prekomjernih modrica ili krvarenja. Bolesnici koji uzimaju ovaj lijek trebaju se odmah obratiti svom liječniku ako primijete ovu nuspojavu. Ovaj lijek također može uzrokovati hemolitičku anemiju, koja je uzrokovana preranim uništavanjem crvenih krvnih stanica ili megaloblastičnu anemiju, koja je uzrokovana povećanim crvenim krvnim stanicama. Neki pacijenti će možda trebati povremeno raditi krvne pretrage kako bi pratili razinu trombocita.