Kombiniranje trazodona i sertralina nije sigurno zbog rizika od serotoninskog sindroma, koji je potencijalno smrtonosno stanje koje je posljedica prekomjerne stimulacije dvaju receptora u moždanom deblu. Mnogi simptomi mogu proizaći iz serotoninskog sindroma, kao što su promijenjena svijest, hipertermija i razdražljivost. Smatra se da se ovo stanje javlja zbog sličnog djelovanja trazodona i sertralina, koji oba djeluju na neurotransmiter serotonin. Ista reakcija može se dogoditi ako pacijent istovremeno uzima bilo koja druga dva lijeka koji djeluju na serotonim.
Trazodon je neobičan antidepresiv jer se ne može lako klasificirati zajedno s drugim antidepresivima. Lijek ima slične karakteristike kao antidepresivi selektivnog inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) i triciklički antidepresivi poput trimipramina. Lijek djeluje na podizanje koncentracije i serotonina i norefinefrina u mozgu i blokira djelovanje acetilkolina. Liječnici vjeruju da je neravnoteža unutar ovih kemikalija u mozgu jedan od najčešćih uzroka depresije. Potičući proizvodnju serotonina i norefinefrina, lijek čini više ovih kemikalija dostupnim za korištenje drugim živcima u mozgu.
Sertralin je klasificiran kao SSRI antidepresiv. Oni prvenstveno djeluju na razine serotonina u mozgu i čine ga dostupnijim da ga živci preuzmu sprječavajući da ih živci koji su ih izvorno oslobodili ponovno preuzmu. To znači da se ukupna razina serotonina u mozgu povećava, a serotonin se ravnomjernije raspoređuje među živcima. Trazodon i sertralin uzeti zajedno bi stoga dvostruko povećali količinu serotonina u mozgu, što bi potencijalno moglo narušiti ravnotežu neurotransmitera u mozgu. To može dovesti do serotoninskog sindroma.
Najveći rizik od kombiniranja trazodona i sertralina je serotoninski sindrom, koji u nekim slučajevima može biti fatalan. Čak i ako se stanje ne pokaže smrtonosnim, to je i dalje vrlo ozbiljno stanje koje treba doživjeti. Karakteriziraju ga promjene mentalnog statusa, gastrointestinalni problemi i neke autonomne disfunkcije. Serotoninski sindrom nastaje jer su određeni receptori u mozgu pretjerano stimulirani. Neki simptomi stanja uključuju promijenjenu svijest, drhtanje i proljev, a mogu se pojaviti i mnogi drugi.
Liječnici će povremeno savjetovati pacijentima da uzimaju trazodon i sertralin zajedno ako vjeruju da je potencijalna korist liječenja veća od rizika. Ovu odluku treba donijeti samo zdravstveni djelatnik, a bolesnika treba pomno pratiti zbog bilo kakvih simptoma koji bi mogli ukazivati na to da on ili ona razvija serotoninski sindrom. Lijekove treba odmah prekinuti ako se pojave bilo kakvi simptomi, a možda će biti potrebni lijekovi koji blokiraju serotonin kao što je klorpromazin za neutralizaciju stanja.