Postoji potreba za više studija kako bi se potvrdila sigurnost uzimanja difenhidramina u trudnoći. Općenito, međutim, uzimanje difenhidramina u trudnoći je relativno sigurno pod određenim mjerama opreza. Uglavnom, žena ne bi trebala uzimati difenhidramin u trudnoći u velikim dozama, ne bi redovito koristila lijek i trebala bi ga koristiti samo kada je to jasno potrebno. Također, trebala bi razgovarati sa svojim liječnikom o prednostima i rizicima uzimanja difenhidramina prije uzimanja lijeka. Pritom će liječnik moći preporučiti ili usprotiviti se primjeni difenhidramina, ovisno o njezinom trenutnom zdravstvenom stanju i zdravstvenom stanju.
Relativna sigurnost uzimanja difenhidramina u trudnoći potkrijepljena je studijama provedenim na životinjama, u kojima difenhidramin nije pokazao rizik za nerođeno dijete. Dok u cjelini, studije ne ukazuju na uvjerljivu štetu difenhidramina na nerođenu bebu, pojedinačni slučajevi sugeriraju da se uzimanje lijekova u visokim dozama može pokazati negativnim. U jednom slučaju, žena koja je stalno uzimala difenhidramin u trudnoći rodila je dijete koje je patilo od simptoma ustezanja pet dana kasnije. Za samu trudnicu poznato je da difenhidramin izaziva kontrakcije maternice.
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka tijekom trudnoće, važno je znati moguće učinke koje će imati i na ženu i na nerođeno dijete. Dok neki lijekovi mogu liječiti simptome trudnice, mogu imati štetne učinke na nerođeno dijete. Osim toga, različiti lijekovi mogu utjecati na rast nerođene bebe u različitim tromjesečjima, pri čemu je prvo tromjesečje vrlo važno razdoblje u kojem se beba razvija. Stoga je poznavanje sigurnosti određenog lijeka prije uzimanja ključno. Difenhidramin nije iznimka i, iako nije strogo zabranjen za primjenu u trudnoći, trudnica ipak treba biti oprezna kada uzima lijek.
Slično, lijekovi koje žena uzima mogu utjecati na njezino dijete ako doji. Kada žena uzima određene lijekove, male količine lijeka mogu prijeći u majčino mlijeko, što može predstavljati potencijalnu štetu za bebu koja doji. U slučaju difenhidramina, lijek se nalazi u majčinom mlijeku i može čak ometati ženinu sposobnost laktacije. Uobičajena preporuka u vezi s primjenom difenhidramina je da majka prestane dojiti ili potpuno prestati uzimati lijek. Odluka bi, naravno, trebala uzeti u obzir jesu li majci apsolutno potrebni lijekovi za svoje stanje.