Tramadol i paracetamol, ili acetaminofen, imaju ograničene međusobne interakcije, a ova dva se zajedno kombiniraju u lijeku protiv bolova na recept. Do blage interakcije dolazi ako se kombinacija lijekova koristi nekoliko dana jer se oba metaboliziraju u jetri. Veća zabrinutost postoji kada se lijek protiv bolova koristi u prekomjernoj količini, s dodatnim paracetamolom u drugim oblicima, ili kod pacijenata s kroničnim problemima pijenja ili oštećenjem jetre. Također, neki drugi lijekovi poput karbamazepina ne bi se trebali koristiti s tramadolom i paracetamolom.
Jedna tableta s ova dva lijeka obično ne uzrokuje značajnu interakciju. Uzimanje više oblika može stvoriti manju reakciju, a s vremenom paracetamol blago smanjuje učinkovitost tramadola. Budući da se lijek koji sadrži ovu kombinaciju vjerojatno propisuje na kratko vrijeme, to obično ne stvara problem. S druge strane, korištenje dvaju lijekova u dugim intervalima moglo bi rezultirati manjim ublažavanjem boli, što se može pogoršati rastućom tolerancijom na tramadol.
Smanjeno ublažavanje boli zbog ove interakcije i tolerancije na tramadol mogu stvoriti opasan scenarij. Pacijenti mogu koristiti kombinirani lijek u količinama većim od propisanih. Alternativno, osoba može uzeti dodatne doze paracetamola kako bi se riješila kontinuirane boli.
Prekoračenje preporučene količine paracetamola iznimno je rizično i može uzrokovati ozbiljna oštećenja jetre. Kako bi se to izbjeglo, pojedinci nikada ne bi trebali uzimati više lijekova nego što je propisano ili pokušavati ublažiti prodornu bol dodatnim paracetamolom. Umjesto toga, pacijent bi trebao dobiti savjet liječnika ako kombinirani lijek ne pruža odgovarajuće olakšanje.
Osobe s oštećenjem jetre posebno trebaju izbjegavati tramadol i paracetamol. Kronični ili alkoholičari koji piju su među onima za koje se smatra da imaju ugroženu funkciju jetre. Općenito, svaka vrsta oštećenja ili bolesti koja utječe na jetru je kontraindikacija za ova dva lijeka.
To je zato što oštećenje jetre povećava vjerojatnost da će ljudi razviti toksični odgovor na paracetamol. Pacijenti koji uzimaju ovaj kombinirani lijek suočavaju se s većim rizikom jer jetra također naporno radi na preradi tramadola. Osim toga, alkohol i tramadol se nikada ne smiju kombinirati jer mogu povećati međusobne učinke na središnji živčani sustav.
Drugi lijekovi, poput karbamazepina, imaju višestruke interakcije s tramadolom i paracetamolom. Ovaj lijek protiv napadaja, koji se također koristi za liječenje bipolarnog poremećaja, gotovo u potpunosti uklanja blagodati tramadola za ublažavanje bolova. Istovremeno, paracetamol čini karbamazepin neučinkovitim smanjenjem njegove razine u serumu. Nema smisla preporučiti kombinirani lijek protiv bolova kada pojedinci uzimaju ovaj lijek protiv napadaja, budući da tramadol i paracetamol neće biti učinkoviti za bol i mogu ukloniti potrebnu pokrivenost koju osigurava karbamazepin.