Povijest metadona seže u Njemačku tijekom Drugog svjetskog rata i izvorno je dizajniran da bude lijek protiv bolova. Prvi put sintetiziran 1939. godine, lijek je ostavljen po strani sve do nakon rata kada su Sjedinjene Države počele testirati kemikaliju. Godine 1968., nakon godina ispitivanja lijeka protiv bolova i s obzirom da je lijek imao mnoge robne marke, povijest metadona pokazuje da se uspješno koristio za liječenje ovisnosti o opijatima u SAD-u. Tijekom povijesti metadona, lijek je evoluirao iz injekcijski lijek u tabletu, a zatim u tekućinu.
U Njemačkoj iz 1930-ih, znanstvenici su radili na potencijalnom lijeku koji bi ublažio bol od ozljeda na bojnom polju i pomogao u suzbijanju boli dok bi evakuirao žrtve s bojnog polja. Povijest metadona pokazuje da su ti testovi prekinuti i na kraju zaustavljeni dolaskom rata, ostavljajući testiranje i ispitivanje lijeka nepotpunim. Završetkom Drugog svjetskog rata Amerikanci su se našli u posjedu zgrade u kojoj je bio patent i evidencija lijeka koji se u to vrijeme zvao Polamidon. Amerikanci su 1947. počeli testirati lijek i na kraju su ga preimenovali u kemikaliju Dolophine.
Prema izvještajima koji detaljno opisuju povijest metadona, američka farmaceutska tvrtka Eli-Lilly provela je najranije američke testove lijeka pod nazivom Dolophine od latinske riječi za bol, “dolor” i francuske riječi za kraj, “fin .” Nekoliko ljudi je vjerovalo, iako netočno, da je povijest imenovanja metadona koristila dolofin kao svojevrsnu zaslugu Adolpha Hitlera. Tijekom 1950-ih, u povijesti metadona pokazuje se da gotovo uopće nije bilo nikakve upotrebe ili interesa za drogu. Tek 1960-ih dr. Marie Nyswander i dr. Vincent Dole otkrili su lijek u medicinskim časopisima i odlučili ga isprobati na pacijentima ovisnicima o heroinu.
Činilo se da se droga, sada nazvana metadon, bori protiv simptoma ustezanja kod osobe ovisnice o heroinu, a da sama ne postaje ovisna. Tolerancija se također sporo razvijala pri korištenju metadona kod ovisnika o opijatima, a činilo se da je metadon nježniji za jetru, bubrege i druga područja ljudskog tijela od ne samo heroina, već i drugih droga koje se koriste u borbi protiv ovisnosti. Daju se kao piće, tablete ili kristali metadona otapaju se u čaši vode ili aromatiziranog pića i pacijent ih uzima oralno.