Globalno gledano, najrjeđa uobičajena krvna grupa je AB negativna, a slijedi je B negativna. Osim uobičajenog sustava grupiranja, postoje mnoge druge krvne grupe koje su rijetke ili specifične samo za uske demografske skupine. Postoji i nekoliko bolesti s rijetkim ili mutiranim antigenima, koji su površinske signalne molekule na krvnim stanicama, koje pojedincima daju nevjerojatno jedinstvene krvne grupe.
Najrasprostranjeniji sustav kategorizacije krvi je ABO sustav grupiranja, koji klasificira krv prema prisutnosti površinskih antigena A i B. Pojedinci imaju dva alela ili jedinice genskog slijeda, od kojih svaka obično kodira za A antigen, B antigen, ili nijedno, što se naziva O. Za one koji posjeduju jednu kopiju A ili B i jednu kopiju O još uvijek se kaže da imaju krvnu grupu A ili B, dok se kaže da samo oni koji posjeduju dvije kopije O imati krvnu grupu O. Unatoč ovoj činjenici, krvna grupa O je najčešća, dok je AB najrjeđa krvna grupa.
Dodatno, Rhesus (Rh) sustav grupiranja klasificira krv na temelju toga posjeduju li krvne stanice Rh faktor, drugi antigen koji se obično nalazi na površini stanica. U Sjedinjenim Državama, na primjer, samo oko 18% bijelih Amerikanaca, 7.3% Afroamerikanaca i Hispanoamerikanaca te 2% Amerikanaca Azije je Rh negativno. Preostali postotak populacije Sjedinjenih Država je Rh pozitivan i sadrži antigen. U kombinaciji s ABO sustavom, AB negativna i B negativna su najrjeđe ukupne krvne grupe.
Osim ovih jednostavnih sustava grupiranja koji se primjenjuju na veliki postotak populacije, postoji preko 600 drugih specijaliziranih površinskih antigena. Pojedinci u određenim etničkim skupinama sadržavat će više sličnosti s tim antigenima, a neke specifične skupine imaju rjeđu krvnu grupu. To je razlog zašto darivanje krvi i transfuzije od pacijenata slične etničke pripadnosti mogu smanjiti vjerojatnost komplikacija ili odbijanja.
Također postoji nekoliko bolesti koje bi mogle rezultirati nekim od najrjeđih izraza krvne grupe, uključujući McLeodov sindrom, genetski poremećaj ili odsutnost Duffyjevog antigena, koji se češće javlja u populacijama koje imaju veće stope malarije. Također je moguće da se krvna grupa pojedinca promijeni tijekom života. Transfuzije i transplantacije krvi, posebno transplantacije koštane srži, mogu postupno promijeniti krvnu grupu pojedinca u krvnu grupu darivatelja. Transplantacije koštane srži sadrže prekursore koji će na kraju formirati nove krvne stanice, povećavajući koncentraciju krvne grupe darivatelja tijekom vremena.