Niz znanstvenih studija, većina provedenih u posljednjih nekoliko desetljeća, sugerira da postoji snažna povezanost između epilepsije i depresije. Većina dokaza za ovu vezu tiče se empirijske korelacije između dva uvjeta. Osobe s depresijom imaju mnogo veću vjerojatnost da će razviti epilepsiju, a osobe s epilepsijom mnogo češće će postati depresivne.
Dokazi o korelaciji između ovih uvjeta prilično su uvjerljivi. Studija iz 2004. objavljena u Neurology pokazala je da je stopa depresije u epileptičara oko tri puta veća od stope kod osoba s drugim kroničnim bolestima. Također je otkriveno da se depresija često ne liječi kod epileptičara, dijelom zato što se manifestira drugačije nego u tipičnim slučajevima. Na primjer, čini se da depresivni epileptičari često doživljavaju razdražljivost i tjeskobu. Stopa samoubojstava za osobe s epilepsijom je – prema nekim procjenama – deset puta veća od stope za normalnu populaciju.
Postojanje biološke veze između epilepsije i depresije je teoretizirano, ali nije dobro shvaćeno. Neki znanstvenici općenito sugeriraju da nedostaci neurotransmitera dopamina, serotonina, norepinefrina i GABA mogu biti odgovorni za obje ove bolesti. Također se postavlja hipoteza o genetskim vezama. Međutim, malo je eksperimentalnih dokaza koji bi podržali ili preciznije opisali povezanost ove vrste.
Svijest o povezanosti epilepsije i depresije polako je rasla. Suvremeni promatrači kažu da se depresija kod epileptičara dugo vremena zanemarivala. Oni sugeriraju da je ovaj previd bio posljedica uvjerenja da su simptomi depresije razuman, predvidljiv i nepatološki odgovor na patnju povezanu s epilepsijom. Pokušaji suprotstavljanja ovom uvjerenju uključuju studiju iz 2003. objavljenu u Epilepsy Currents u kojoj se nalazi da se veza između epilepsije i depresije ne pojačava sa sve težim ili učestalijim napadajima.
Postojanje depresije u osoba s epilepsijom ima implikacije na liječenje i kvalitetu života. Nekoliko studija je sugeriralo da bi, u slučaju teško izlječive epilepsije, koja se ne može u potpunosti kontrolirati, smanjenje depresije trebalo biti važniji cilj od smanjenja učestalosti napadaja. To jest, ako je određeni broj napadaja neizbježan, kvaliteta života se više poboljšava kada se njegovatelji usredotoče na liječenje depresije. Primjena antidepresiva za osobe s epilepsijom nije dobro proučena. Neki znanstvenici vjeruju da antidepresivi, a posebno selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), povećavaju vjerojatnost napadaja, no ta je tvrdnja kontroverzna.