Nekoliko desetljeća hormonska nadomjesna terapija (HRT) smatrala se zlatnim standardom liječenja za žene u menopauzi za smanjenje simptoma poput valunga, poremećaja raspoloženja, suhoće vagine i drugih. Kombinacija estrogena i progestina često se koristila i smatrala se sigurnom za žene. Od 2002. godine sigurnost ovog liječenja više puta je dovedena u pitanje jer su statistički značajne studije pokazale da HNL ima mnogo čimbenika rizika. Među njima, hormonska nadomjesna terapija i rizik od raka dojke često idu ruku pod ruku, a mnogi liječnici sada na HNL gledaju kao na liječenje u krajnjem slučaju, umjesto kao prvo.
Naknadne studije su potvrdile da su hormonska nadomjesna terapija i rak dojke povezani. Konkretno, postoje dokazi da HNL može povećati tumore, ali ih učiniti manje vidljivima na rezultatima mamografije. To znači da je veća vjerojatnost da će ženama biti dijagnosticiran rak dojke u kasnijim fazama bolesti gdje vjerojatnost potpune remisije ili izlječenja nije tako visoka. Također se smatra da estrogeni u HNL-u izravno doprinose rastu raka u oko 66% tumora, budući da ti karcinomi sadrže estrogenske receptore. Davanje estrogena hrani tumor i može povećati njegovu veličinu i snagu.
Dodatna istraživanja iz 2010. sugeriraju da veza između hormonske nadomjesne terapije i raka dojke jača s duljinom uporabe. Dugotrajni korisnici HNL-a, za koje je definirano da koriste HNL pet ili više godina, imaju veću vjerojatnost da će dobiti rak dojke i razviti agresivnije vrste stanja koje povećavaju smrtnost. To bi sugeriralo da bi planirano trajanje primjene trebalo biti vrlo kratko, ako se uopće želi primjenjivati HNL. U prošlosti su mnoge žene ostajale na ovim tretmanima deset godina ili više, što je uvelike povećalo njihov rizik od rane smrtnosti zbog raka dojke ili drugih karcinoma.
Dokazi prikupljeni u brojnim studijama ukazuju na jasne korelacije između hormonske nadomjesne terapije i raka dojke, no HNL je još uvijek dostupan u većini područja. U SAD-u se, na primjer, hormonska terapija može koristiti nakon totalne histerektomije ili se može preporučiti ako je osteoporoza teška. Njegova stalna dostupnost ostavlja ga otvorenim za neobilježenu, tradicionalniju upotrebu za simptome menopauze, a liječnici ga i dalje mogu prepisivati ili preporučiti pacijentima. Možda je njegova uporaba opravdana, ali pacijenti moraju u potpunosti razmotriti njezin potencijal za po život opasne štetne učinke prije nego što se upotrijebi.
Također se postavlja pitanje o sigurnosti hormonske kontrole rađanja, koja koristi iste hormone. Do sada je primjetan blagi porast rizika od raka dojke koji traje otprilike 10 godina nakon zadnje uporabe, ali se onda normalizira kod žena koje nisu koristile hormonsku kontrolu rađanja. Još uvijek nije poznato mogu li hormonska kontrola rađanja i zatim HNL imati kumulativni učinak koji povećava rizik od raka dojke. Moguće je da je povećanje normalnih hormona tijekom godina kada ih žene proizvode manje opasno od dodavanja nakon što je proizvodnja tih hormona opala.