Prema nekim istraživanjima, ibuprofen i kofein zajedno mogu biti učinkovitiji lijek protiv bolova nego sam ibuprofen. Kofein može imati vlastita analgetska svojstva i dostupan je uz acetaminofen protiv bolova u SAD-u. Od 2011. kombinacija kofeina i ibuprofena protiv bolova nije na tržištu u SAD-u.
Provedeno je istraživanje o ublažavanju boli tenzijske glavobolje među osobama koje su patile od najmanje tri glavobolje mjesečno. Sudionici u istraživanju dobili su ili ibuprofen i kofein, samo ibuprofen, sam kofein ili placebo koji nije sadržavao niti jedan lijek. Koristeći štoperice, sudionici su zatim zamoljeni da navedu jesu li i kada počeli osjećati olakšanje boli i kada je njihova bol značajno popustila.
Sudionici koji su uzimali ibuprofen i kofein brže su osjetili olakšanje boli. Osim toga, 80% sudionika studije koji su uzimali kombinaciju ovih supstanci izjavilo je da su osjetili sveukupno značajno poboljšanje glavobolje, u odnosu na 67% onih koji su uzimali ibuprofen sam. Ukupno 61% ispitanika koji su uzimali kofein osjetilo je značajno poboljšanje boli u usporedbi s 56% onih koji su uzimali placebo. Međutim, važno je napomenuti da su sudionici studije koji su uzimali ibuprofen i kofein zajedno ili samo kofein imali veću učestalost negativnih nuspojava, uključujući vrtoglavicu, nemir i mučninu.
Jedan od najčešće korištenih lijekova u svijetu, kofein proširuje krvne žile i pospješuje protok krvi, što može objasniti njegovu moguću korisnost u ublažavanju glavobolje. Nazivaju ga i podizačem raspoloženja, što bi mogao biti još jedan od mogućih razloga za njegove pozitivne učinke na bol. Kofein također povećava broj otkucaja srca i disanja, osim što smanjuje umor i poboljšava pažnju. Kava, čaj, čokolada i neka bezalkoholna pića sadrže značajne količine kofeina.
Kombinacija kofeina i acetaminofena, ili aspirina, prodaje se pod robnom markom Excedrin® u SAD-u. Od 2011. u SAD-u nema dostupnih lijekova koji kombiniraju ibuprofen i kofein. Budući da mješavina ovih lijekova može imati negativne nuspojave za neke ljude, ne preporuča se da se oni koji traže ublažavanje bolova samoliječe kombinirajući ih. Moguće nuspojave previše kofeina uključuju nervozu, razdražljivost, nemir i nesanicu. Neka nepotkrijepljena izvješća na internetu ukazuju da je učinak kombiniranja ibuprofena s velikim količinama kofeina sličan učinku uzimanja kokaina.