Odnos između serotonina i depresije je složen. Najjednostavnije rečeno, niske razine ovog neurotransmitera, koji cirkulira kroz crijeva i središnji živčani sustav, mogu izravno dovesti do depresivnog raspoloženja i stanja tjeskobe. Ovo objašnjenje izostavlja činjenicu da postoji nekoliko drugih neurotransmitera koji se mogu identificirati koji utječu na kemiju raspoloženja, kao što su norepinefrin i GABA. U nekim slučajevima, niske razine serotonina uglavnom ne uzrokuju depresiju i mogu biti posljedica drugih osiromašenih neurotransmitera ili čimbenika koje znanost još nije identificirala.
Jednostavna priča o serotoninu i depresiji korisna je metafora kada se medicinskim laicima objašnjava međusobna povezanost njih dvoje, osobito ako se za liječenje zagovaraju lijekovi. Istina je da mnogi ljudi mogu imati prestanak depresije ako uzimaju lijekove koji se zovu selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI). Oni sprječavaju receptore u mozgu da izvrše ponovnu pohranu: drugim riječima, zahvaćaju slobodni serotonin koji cirkulira u mozgu i ostavlja manje kako bi raspoloženje bilo uravnoteženo. Kada SSRI spriječi ovu aktivnost, teoretski, postoji više serotonina za borbu protiv depresije ili tjeskobe. Osobe s ovom rudimentarnom definicijom odnosa između serotonina i depresije mogu se osjećati ugodnije ako probaju SSRI i shvaćaju depresiju kao medicinski induciranu.
Nažalost, serotonin i depresija nisu uvijek izravno povezani. SSRI ne ublažavaju depresiju kod svih ljudi s tim stanjem. Možda će ih trebati zamijeniti lijekovima koji djeluju na različite neurotransmitere, poput selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRI) ili lijekovima poput atipičnih antipsihotika koji se sve više zagovaraju za depresiju otpornu na liječenje. Primjetno je da neki kliničari ne favoriziraju izraz “otporan na liječenje”, jer se čini da se nepovoljno odražava na pacijenta. Čini se da je stanje otporno samo ako se nizak serotonin promatra kao jedini mogući uzrok depresije, a većina stručnjaka ne bi napravila ovu pogrešku.
Još jedan važan dio za razumijevanje serotonina i depresije je da je ravnoteža vrlo važna. Dodavanje veće količine serotonina u tijelo može rezultirati smrtonosnom bolešću zvanom serotoninski sindrom. Količine je potrebno malo povećati i ljudi moraju paziti da ne uzimaju više od jednog lijeka koji može podići razinu serotonina na opasne visoke.
Slično, postoje neke vrste depresije za koje je malo vjerojatno da će dobro reagirati na inhibiciju ponovne pohrane serotonina. Bolesnici s bipolarnim poremećajima ili poremećajima raspoloženja mogu imati izrazito negativne reakcije na SSRI. To se najčešće događa ako im se pogrešno dijagnosticira unipolarna depresija i tako se liječi. U bipolarnom mozgu dodatni slobodni serotonin često rezultira manijom ili hipomanijom.
Nedavna rasprava o korištenju SSRI-a dovela je do zabrinutosti da SSRI povremeno mogu uzrokovati ili precipitirati bipolarni poremećaj kod onih ljudi koji još nemaju tu bolest, ali bi mogli biti ranjivi na nju. To je razlog više za razumijevanje zamršenosti i delikatne ravnoteže neurotransmitera i načina na koji oni mogu djelovati na mozak. Zasad, potpuno razumijevanje tog odnosa izmiče čak i najučenijima u psihijatrijskom i neurološkom području.