Pospanost se obično smatra najčešćom od svih nuspojava antihistaminika. Većina antihistaminskih lijekova, od kojih su mnogi dostupni u slobodnoj prodaji, imaju sposobnost da se osoba osjeća jako pospano. Osim pospanosti, antihistaminici također mogu uzrokovati poteškoće u mokrenju uz suhoću usta i očiju. Stariji antihistaminici, koji se često nazivaju antihistaminicima prve generacije, imaju mnogo veću vjerojatnost da će uzrokovati ove nuspojave. Mnogi ljudi koji uzimaju antihistaminike druge i treće generacije uopće ne doživljavaju nuspojave antihistaminika.
Antihistaminici možda neće utjecati na sve osobe na isti način, a neki ljudi su prirodno osjetljiviji na njih od drugih. Ljudi koji su nevjerojatno osjetljivi na antihistaminike trebaju biti oprezni kada ih uzimaju. Ljudi koji često imaju nuspojave antihistaminika obično bi trebali izbjegavati vožnju i rad s bilo kojom vrstom teških strojeva. Alkohol i antihistaminici obično se ne miješaju dobro jer alkohol može pogoršati pospanost osobe kada uzima antihistaminike. Većina liječnika govori pacijentima da uzimaju antihistaminike prije spavanja, a ne tijekom dana, osobito ako su njihovi pacijenti osjetljivi na lijek.
Neki ljudi bi trebali izbjegavati korištenje antihistaminika osim ako im ih liječnici ne prepišu. Antihistaminici se nisu pokazali sigurnima za primjenu u trudnica, a liječnici obično savjetuju trudnicama da ih ne uzimaju. Muškarci koji pate od povećane prostate možda će također morati izbjegavati upotrebu antihistaminika osim ako im ih liječnici ne preporuče. Ljudi koji imaju tendenciju zadržavanja mokraće također bi trebali izbjegavati antihistaminike jer lijek sam po sebi ima tendenciju da uzrokuje zadržavanje urina, a može pogoršati simptome osobe ako već pati od tog problema. Liječnici povremeno propisuju antihistaminike za djecu, ali obično to čine s velikim oprezom; antihistaminici se možda uopće ne propisuju za bebe i malu djecu.
Unatoč potencijalnim nuspojavama antihistaminika koje neki ljudi imaju, antihistaminici su često vrlo korisni za kontrolu simptoma alergije. Činjenica da antihistaminici mogu uzrokovati pospanost zapravo bi se mogla smatrati dobrom za osobu koja ima problema sa spavanjem zbog prehlade ili alergija. Antihistaminici se smatraju vrlo korisnim za pomoć kod curenja iz nosa, kihanja i svrbeža očiju i nosa koji su posljedica alergija. Ljudi koji imaju svrbež koji je rezultat drugih uzroka, poput ugriza insekata ili ekcema, također bi mogli pronaći olakšanje upotrebom antihistaminika. Osoba koja je ikada imala ozbiljne zdravstvene probleme ili uzima neku vrstu lijekova na recept bi vjerojatno trebala razgovarati sa svojim liječnikom prije uzimanja antihistaminika kako bi bila sigurna da su sigurni za njega.