Ljudi koji uzimaju suplemente kreatina iz tjelesnih ili medicinskih razloga mogu doživjeti brojne nuspojave kreatin monohidrata. Učinak kreatina na vodu u tijelu odgovoran je za većinu nuspojava, uključujući povećanje tjelesne težine, povećan volumen mišića i dehidraciju. Druge često prijavljene nuspojave uključuju grčeve mišića, naprezanje i povlačenje; nadutost; grčevi; mučnina; i proljev. Dugotrajne visoke doze kreatina također mogu imati ozbiljan učinak na jetru i bubrege.
Jedno od svojstava kreatina je njegova sklonost privlačenju vode, a u tijelu će se voda skupljati u područjima gdje se kreatin skuplja, kao što su mišići. Ovo osmotsko povlačenje vode uzrokuje mnoge nuspojave kreatin monohidrata. Višak vode pohranjen u mišićima povećava tjelesnu težinu i napuhuje mišićnu masu. Dehidracija je također zabrinjavajuća, a ljudi koji uzimaju dodatke kreatinu morat će konzumirati dodatnu tekućinu kako bi se suprotstavili ovom učinku.
Gastrointestinalne tegobe također su uobičajene nuspojave kreatin monohidrata. Učinak kreatina na vodu odgovoran je za neke nuspojave, poput mučnine i proljeva. Kreatin također može utjecati na sposobnost tijela da normalno probavi neke šećere i ugljikohidrate, uzrokujući pretjerano nadimanje i grčeve. Fruktoza je posebno osjetljiva na ovaj učinak, što znači da je vjerojatno loša ideja uzimati dodatak kreatinu s voćnim sokom.
Ozljede mišića obično se prijavljuju kao nuspojave kreatin monohidrata, ali mnoga od tih izvješća su anegdotska, a veza s kreatinom se pretpostavlja, a ne dokazana. Pucanje mišića, povlačenje i naprezanje također su uočeni u znanstvenim studijama, ali samo rijetko. Učinak kreatina na ozljede mišića predmet je rasprave. Oprečni dokazi naveli su neke da sugeriraju da bi kreatin zapravo mogao imati pozitivan učinak.
Kada se kreatin monohidrat uzima u visokim dozama, mora se uzeti u obzir rizik od ozbiljnijih nuspojava. Ljudi obično počinju uzimati suplemente s procesom koji se naziva punjenje, u kojem se češće uzimaju veće doze kako bi se povećala razina kreatina u tijelu. Punjenje se ne smije nastaviti dulje od tjedan dana zbog rizika od dugotrajnih visokih doza. Zatajenje bubrega i disfunkcija bubrega mogu biti posljedica teške upotrebe kreatina.
Osim ovih nuspojava, poznato je da dodaci kreatina križno reagiraju s brojnim tvarima. Učinak kreatina na vodu čini dehidraciju stvarnom zabrinutošću prilikom uzimanja diuretika. Lijekovi kao što su ibuprofen, cimetidin i probenicid mogu povećati rizik od oštećenja bubrega. Kofein također može doprinijeti dehidraciji i može povećati rizik od moždanog udara kada se uzima s kreatinom.