Neke od najčešćih reakcija na penicilin uzrokovane su alergijom na penicilin, ali i bez alergije mogu biti prisutne nuspojave. Najčešće reakcije na penicilin su blage. U većini slučajeva ograničeni su na osip na koži, iritaciju očiju i želučane smetnje. Teže reakcije su suženje bronhija, oteklina i sniženje krvnog tlaka.
Nuspojava na lijek opisuje tipičnu nuspojavu koja nije povezana s alergijom. Ponekad se nuspojave na penicilin mogu pogrešno dijagnosticirati kao alergijske reakcije, jer u nekim slučajevima simptomi mogu biti isti. Osoba koja nije alergična na lijek može imati osip na koži i svrbež, a oboje se također smatraju uobičajenim alergijskim reakcijama. Ostale reakcije na penicilin koje mogu ili ne moraju biti posljedica alergije uključuju mučninu i proljev. Liječnici mogu provesti test koji može utvrditi je li osoba uistinu alergična na penicilin ili jednostavno pati od nuspojave.
Alergijske reakcije na penicilin koje uključuju osip na koži mogu izgledati drugačije, ovisno o dobi bolesnika. Osip na koži uzrokovan penicilinom u odraslih obično se manifestira koprivnjačama. Ovi osipovi se obično šire po površini kože u obliku nakupina uzdignutih kvržica i mogu nestati nakon nekoliko sati, da bi se kasnije vratili. U djece, osip je često ravan, bez povišenih koprivnjača, i ne dolazi i nestaje, već se pogoršava tijekom nekoliko dana. Ponekad se kožne reakcije javljaju u roku od nekoliko sati nakon uzimanja penicilina, a ponekad mogu proći i dani dok se reakcija ne pojavi.
Teške alergijske reakcije nisu tako česte, ali u nekim slučajevima mogu biti opasne po život. Najčešćim ozbiljnim reakcijama na penicilin općenito se smatra oticanje tkiva ispod kože i otežano disanje. Oteklina kože je najčešće u predjelu lica, ali je ponekad prisutna i na području vrata. Oteklina vrata ponekad može biti toliko jaka da može doći do začepljenja dišnih puteva.
Neki ljudi su toliko alergični na penicilin da čak i jedna doza može biti opasna po život. Ti ljudi pate od vrste reakcije zvane anafilaksija, koja se također naziva anafilaktički šok. Simptomi anafilaksije obično uključuju iznenadne padove krvnog tlaka i jake otekline na licu, ustima i jeziku. Bez hitne medicinske pomoći, ljudi koji pate od teške alergije na penicilin mogli bi umrijeti. Osobe koje pate od alergije na penicilin trebale bi sa sobom nositi karticu s upozorenjem o alergijama na lijekove, tako da u slučaju nesreće medicinsko osoblje zna da ne smije davati penicilin.