Otprilike 20 milijuna godina, između 23 i 3 milijuna godina, Južna Amerika je bila otočni kontinent, sa svojom jedinstvenom faunom. Polazna točka za ovu diverzifikaciju naslijeđena je od superkontinenta Gondvane, koji se sastojao od Južne Amerike spojene s Antarktikom (koja je u to vrijeme bila pošumljena) i Australije oko 150 milijuna godina. Ova jedinstvena gondvanska fauna uključivala je brojne tobolčare (sada podijeljene između Australije i Južne Amerike), uključujući tobolčare mesožderke, ratite (koje danas predstavljaju rhea, emu i noj), raznoliku faunu ptica i jedinstvene biljke, uključujući mnoge cikade (smatra se živim fosili) i obitelj Proteaceae, s prekrasnim ružičastim i bijelim cvjetovima. Mnoge od njih nisu izumrle životinje ili biljke, ali veliki broj njihovih srodnika je izumro u posljednjih nekoliko milijuna godina.
Budući da se ono što smatramo “tipičnim sisavcima” razvilo u Sjevernoj Americi i Euroaziji, Južna Amerika ih nije posjedovala sve dok se prije samo 3 milijuna godina nije spojila sa Sjevernom Amerikom, što je događaj poznat kao Velika američka razmjena. Prije toga, endemske sisavce Južne Amerike činili su tobolčari, ksenartani (oklopnjaci, mravojedi i lijenci), brojni raznoliki kopitari (izumrli red Notoungulata — „južni kopitari”), litopterni (neparni dugonosi sisavci koji su igrali tu ulogu srednjeg papkara). preglednici na razini, poput deva i konja na drugim kontinentima), astrapotheres (ponekad se nazivaju “križanac između malog slona i velikog tapira”) i pyrotheres (veliki kopitari nalik mastadonima/tapirima). Većina njih su izumrle životinje. Cijela klada endemskih južnoameričkih kopitara, Meridungulata, sastoji se od izumrlih životinja.
Za razliku od Afro-Eurazije, u kojoj su dominirali placentalni sisavci, i Australije, u kojoj su dominirali tobolčari, Južna Amerika je bila jedinstveno evolucijsko bojno polje gdje su se placente, tobolčari i nekoliko čudnih drugih (“Ptice straha”) natjecali jedni s drugima za prevlast . Na kraju su torbari i ptice strahote izgubili, preplavljeni afro-euroazijskim placentama koje su napale tijekom Velike američke razmjene. Mnogi od tobolčara koji se nisu pridružili redovima izumrlih životinja su mali i žive visoko u planinskom lancu Anda, najdužem planinskom lancu na Zemlji. Neke od izumrlih životinja koje su živjele u Južnoj Americi kategorizirane kao tobolčari uključuju Thylacosmilus, sabljozubi tobolčarski grabežljivac i borhyaenide, tobolčare u obliku vidre/volverine. Oposumi su bili sveprisutni i brojniji nego danas.