Postoje mnoge bolesti koje mogu negativno utjecati na slezenu, obično uzrokujući njeno povećanje, stanje poznato kao splenomegalija. Različite infekcije, uključujući bakterijske, virusne i parazitske, česti su uzroci povećanja slezene. Još jedna od najčešćih bolesti slezene je bolest srpastih stanica, koja može uzrokovati splenomegaliju, kao i aspleniju, gdje organ prestaje ispravno funkcionirati. Određene vrste raka također mogu dovesti do problema sa slezenom. Tu se također mogu formirati ciste i tumori, što može dovesti do povećanja i problema s ispravnom funkcijom.
Mnoge vrste infekcija mogu postati bolesti slezene, što dovodi do povećanja organa. Jedan uobičajeni virus koji utječe na slezenu je Epstein-Barr virus, koji uzrokuje mononukleozu; ovaj virus može uzrokovati splenomegaliju i povećati vjerojatnost rupture slezene. Drugi virus koji može povećati organ je hepatitis. Malarija, koja je uzrokovana parazitskom infekcijom, također može negativno utjecati na slezenu. Za to mogu biti krive i neke bakterijske infekcije, poput bruceloze ili bakterijskog endokarditisa.
Stanje koje je često teško za slezenu je bolest srpastih stanica. Jedna od glavnih funkcija slezene je čišćenje oštećenih stanica iz krvi. S ovim poremećajem, crvena krvna zrnca se lako lome i slezena može postati povećana i preopterećena zbog čišćenja viška krhotina iz krvotoka, osobito tijekom akutnih napada bolesti. Neke druge bolesti slezene koje mogu uzrokovati probleme zbog abnormalno oblikovanih krvnih stanica uključuju nasljedne poremećaje sferocitozu i eliptocitozu. Također može biti posljedica hemolitičke anemije, poremećaja u kojem se crvena krvna zrnca razgrađuju i abnormalno umiru.
Neki se karcinomi mogu smatrati i bolestima slezene, jer mogu dovesti do splenomegalije. Na primjer, leukemija, koja dovodi do značajnog povećanja nezrelih ili abnormalnih krvnih stanica u tijelu, može uzrokovati povećanje slezene dok pokušava obraditi krv. Određeni limfomi mogu negativno utjecati i na slezenu.
Slezena se također može povećati ili imati problema s funkcioniranjem ako je zahvaćena različitim vrstama izraslina. Na slezeni se mogu formirati tumori; mogu biti benigni tipovi poput hemangioma ili kancerozni tipovi poput hemangiosarkoma. Organ također može razviti ciste. Ponekad se tamo mogu formirati upalni čvorovi, poznati kao granulomi, zbog stanja poznatog kao sarkoidoza.