U gotovo svim slučajevima, standardni tretman sifilisa je antibiotik penicilin, točnije benzilpenicilin ili penicilin G kako se najčešće naziva. Parenteralni penicilin, što znači penicilin koji se daje injekcijom ili intravenozno, obično se koristi umjesto penicilina koji se daje oralno. Koriste se različite doze penicilina G ovisno o stadiju bolesti. Često je potrebna samo jedna doza penicilina za liječenje ranih stadija sifilisa. Bolesnicima koji su vrlo alergični na penicilin mogu se dati drugi antibiotici, poput tetraciklina, ali postoji određena zabrinutost oko njihove učinkovitosti.
Penicilin koji se koristi za liječenje bolesti potječe od gljivica Penicillium. Iako postoji nekoliko vrsta ovih gljiva, Penicillium chrysogenum se koristi za liječenje bakterijskih infekcija kao što je sifilis. Osim liječenja sifilisa, penicilin je standardni antibiotski tretman za druge spolno prenosive bolesti kao što su gonoreja i klamidija.
Sifilis napreduje u tri stadija: primarni, sekundarni i tercijarni sifilis. Svaki stadij identificiran je vremenom nakon početne kontrakcije bolesti. Primarni sifilis se općenito javlja tijekom prvog mjeseca nakon zaraze, sekundarni se javlja u sljedećih dva do šest mjeseci, dok tercijarni sifilis nastupa nakon šest mjeseci. Bolesnici koji se liječe sifilisom u ranim fazama manje su vjerojatno da će imati dugoročne učinke.
Druge kategorije sifilisa uključuju latentni sifilis, koji nema vanjskih indikacija bolesti, i neurosifilis, koji uključuje infekciju središnjeg živčanog sustava. Neurosifilis je osobito čest u bolesnika zaraženih HIV virusom. Važno je da se mora identificirati faza kada se propisuje ispravna doza penicilina za liječenje sifilisa.
Standardno liječenje primarnog, sekundarnog i ranog latentnog sifilisa je jedna doza penicilina. Tercijarno i kasno latentno liječenje sifilisa obično uključuje tjedne doze penicilina koje se daju tijekom tri tjedna. Bolesnici s neurosifilisom zahtijevaju intenzivnije liječenje; penicilin se obično daje intravenozno do 14 dana. HIV pozitivni pacijenti koji su također pozitivni na sifilis imaju veću stopu neuroloških komplikacija i treba ih češće kontrolirati. Nakon uspješnog liječenja sifilisa nema opasnosti od prijenosa bolesti.
Važno je napomenuti da liječenje sifilisa, osobito u sekundarnoj fazi i kod pacijenata s HIV-om, može izazvati nuspojave. Neki pacijenti pate od takozvane Jarisch-Herxheimerove reakcije, koja se može dogoditi kada bakterije otpuštaju toksine dok umiru. Glavobolja, groznica i bol u mišićima česti su uz ovu reakciju, ali obično nestaju nakon nekoliko sati. Ova se reakcija može liječiti lijekovima protiv bolova koji se mogu kupiti bez recepta.