Učinci klomifena kod muškaraca su povećana proizvodnja testosterona i stoga povećana proizvodnja sperme. Lijek djeluje tako što ometa sustav koji obično govori hipofizi da prestane proizvoditi testosteron. Ovaj sustav uključuje hipofizu u mozgu i Leydigove stanice u testisima. Studije su pokazale da upotreba klomifena kod muškaraca nije tako učinkovita kao kod žena – ali to je u skladu s podacima koji pokazuju da je manja vjerojatnost da će parovi zatrudnjeti ako muškarac mora koristiti lijekove za plodnost umjesto žena. Uprava za hranu i lijekove Sjedinjenih Država (FDA) nije odobrila klomifen za upotrebu kod muškaraca.
Razumijevanje učinaka klomifena kod muškaraca zahtijeva opće znanje o procesu proizvodnje testosterona. Hipofiza oslobađa hormon koji se zove luteinizirajući hormon (LH), koji se prenosi do Leydigovih stanica u testisima i služi kao kemijski glasnik. Leydigove stanice primaju LH i počinju proizvoditi testosteron, pumpajući ga u tijelo. Testosteron koji se oslobađa u tijelu pretvara se u estrogen, koji se vraća natrag do hipofize. Hipofiza uzima višak estrogena kao signal za smanjenje proizvodnje LH, a time i testosterona.
Korištenje klomifena kod muškaraca remeti ovaj proces. Lijek zaustavlja dolazak estrogena do hipofize, zbog čega hipofiza misli da u tijelu nema dovoljno testosterona. Hipofiza šalje više LH dolje do Leydigovih stanica u testisima, koje reagiraju stvaranjem još više testosterona.
Nusprodukt ovog hormonskog procesa doveo je do upotrebe klomifena za povećanje broja spermija kod muškaraca i poboljšanje kvalitete sperme. To se može dogoditi kao rezultat viška testosterona koji proizvode Leydigove stanice. Dodatni testosteron korigira razinu hormona, što može dovesti do zdravije sperme.
Unatoč pozitivnim rezultatima testova na učinke klomifena na muškarce, lijek još uvijek nije odobren od strane FDA za upotrebu kod muškaraca. To je zato što je tvrtka koja je izvorno podnijela zahtjev za odobrenje to učinila posebno za korištenje lijeka kod žena. Istraživanja su pokazala da parovi u kojima su muškarci potrebni tretmani za plodnost zatrudnjevaju samo u 20 do 25 posto vremena, u usporedbi s 20 do 60 posto kada žena uzima tretmane.