Nesigurna vožnja i loš dizajn cesta i uvjeti među vodećim su uzrocima nesreća i smrtnih slučajeva na autocestama. Vožnja u pijanom i oštećenom stanju glavni su uzroci nesreća i smrtnih slučajeva. Rastresena vožnja sve je ozbiljniji problem i uzrokuje znatan broj nesreća sa smrtnim ishodom. Nedostaci u dizajnu autocesta mogu otežati sigurnu vožnju, a loši vremenski uvjeti mogu čak i najsigurnija vozila i autoceste učiniti opasnima. Neuspjeh vozača da iskoriste sigurnosne značajke u svojim vozilima također je važan problem, budući da su nesreće u kojima se to događa češće fatalne.
Pijani ili na neki drugi način oslabljeni vozači svake godine uzrokuju mnogo smrtnih slučajeva na autocestama. Prekomjerna konzumacija alkohola dovodi do toga da vozači uglavnom ne mogu čak ni upravljati motornim vozilima, ali čak i skromna količina alkohola će smanjiti sposobnost vozača da reagira na promjenjive uvjete u prometu. Mnoge druge kemikalije, neke legalne, a neke ilegalne, narušavaju sposobnost vozača da sigurno upravlja motornim vozilom i uzrok su smrtnih slučajeva na autocestama. Jednostavna iscrpljenost ima sličan učinak na sposobnost vozača da se koncentrira i donosi odluke.
Smetnje su još jedan čest uzrok smrtnih slučajeva na autocestama. Aktivnosti u rasponu od jedenja do upravljanja zvučnim sustavom vozila mogu skrenuti pozornost vozača s ceste i povećati izglede da se dogodi fatalna nesreća. Korištenje mobilnog telefona, posebno za slanje tekstualnih poruka, ima ozbiljan utjecaj na sposobnost vozača da izbjegne nesreće. Problem su i ljutiti vozači, jer su skloni donositi nesigurne odluke u vožnji.
Mnoge prometne nesreće uzrokovane su opasnim dizajnom cesta. U nekim situacijama ceste se jednostavno ne mogu izgraditi na način koji jamči sigurnost vozača. Slijepa raskrižja, uski zavoji i uska ili nedostajuća ramena opasnosti su koje vožnju čine opasnijom. Građevinski inženjeri pokušavaju svesti takve rizike na najmanju moguću mjeru, ali u mnogim slučajevima, ceste se moraju graditi na temelju geografskih značajki koje onemogućuju savršenu sigurnost.
Nesreće i smrtni slučajevi na autocesti često su povezani s lošim vremenskim uvjetima. Kiša, snijeg i led čine vožnju izazovnijom, kako smanjenjem vidljivosti tako i smanjenjem odziva vozila. Oprezna obrambena vožnja može umanjiti ove opasnosti, ali ih ne može u potpunosti ukloniti.
Tipičan moderni automobil opremljen je mnogim sigurnosnim uređajima, a pravilno korištenje tih uređaja može spriječiti smrtne slučajeve na autocesti. Sigurnosne pojaseve uvijek trebaju nositi odrasle osobe, a sustave zračnih jastuka treba provjeravati i održavati prema specifikacijama proizvođača. Djeca trebaju sjediti u odgovarajućim sigurnosnim sjedalima. Vozači koji zanemare ove sigurnosne značajke i sustave više neće biti uključeni u nesreće, ali je veća vjerojatnost da će poginuti od posljedica nesreće.