Fenilketonurija (PKU) je nasljedni poremećaj u kojem tijelo nije u stanju razgraditi fenilalanin, esencijalnu aminokiselinu koja se nalazi u hrani koja sadrži proteine kao što su sir, meso i mlijeko. Ne postoji mnogo različitih uzroka fenilketonurije, jer nasljedni poremećaj znači da se stanje odvija u obitelji. U tom smislu može se reći da je jedan od uzroka fenilketonurije taj što oba roditelja oboljele osobe nose i prenose defektni gen za fenilalanin hidroksilazu (PAH) na svoje dijete. Općenito, uzroci fenilketonurije su mutacije u genu PAH-a, a različite mutacije određuju ozbiljnost stanja.
Kao autosomno recesivni poremećaj, fenilketonurija se javlja kada dijete naslijedi defektni gen za PAH od oba roditelja. Roditelji oboljele osobe ne moraju nužno imati poremećaj jer nose samo jednu defektnu kopiju gena, a ne dvije, kao njihovo dijete. Osoba koja nosi gen, ali nema poremećaj naziva se nositeljem. U većini slučajeva, nositelji prenose gen nesvjesno. To je zato što nositelji obično ne pokazuju nikakve simptome poremećaja i stoga ne shvaćaju da nose defektni gen.
Iako su mutacije u genu PAH uzroci fenilketonurije, različite razine tih mutacija odgovorne su za različite oblike fenilketonurije. Da biste to razumjeli, najbolje je prvo imati neke pozadinske informacije o samom poremećaju. U osnovi, gen PAH nosi upute koje omogućuju tijelu da proizvede enzim fenilalanin hidroksilaze, koji je odgovoran za razgradnju fenilalanina i pretvaranje u druge spojeve. Mutacije u PAH genu mogu smanjiti ili potpuno zaustaviti proizvodnju ovog enzima, što zatim omogućuje da se fenilalanin akumulira u prevelikim količinama u tijelu. Nakupljanje ove aminokiseline je opasno jer može oštetiti središnji živčani sustav i rezultirati oštećenjem mozga.
Blagi oblici poremećaja, kao što je varijanta fenilketonurije, nastaju kada mutacija gena još uvijek dopušta da neka aktivnost enzima opstane u tijelu, učinkovito pomaže u razgradnji fenilalanina. Teži oblik, klasična fenilketonurija, javlja se kada je aktivnost enzima odsutna ili je toliko smanjena do točke u kojoj je dopušteno nakupljanje aminokiseline. Dok različite mutacije u genu PAH određuju ozbiljnost stanja oboljele osobe, smatra se da bi i drugi geni mogli igrati ulogu u ozbiljnosti fenilketonurije, iako se o tome ne zna puno.