Postoji mnogo mogućih uzroka mentalne retardacije, ali najčešće su infekcije koje se razvijaju u nerođenog djeteta ili ubrzo nakon rođenja. U drugim slučajevima krive su kromosomske abnormalnosti. Nasljedni poremećaji, traumatske ozljede i nutritivni nedostaci ponekad mogu dovesti i do mentalne retardacije. U osnovi, sve što se dogodi prije nego što se osoba rodi, ubrzo nakon rođenja ili tijekom djetinjstva što mijenja razvoj mozga može dovesti do mentalne retardacije. Važno je, međutim, imati na umu da uzroci mnogih slučajeva retardacije nikada nisu otkriveni.
Infekcije koje pogađaju bebu dok je još u maternici, ubrzo nakon poroda ili tijekom djetinjstva mogu dovesti do mentalne retardacije ako štetno utječu na razvoj mozga. Među infekcijama koje mogu uzrokovati ili doprinijeti razvoju mentalne retardacije su tuberkuloza, bolest pluća; encefalitis, što je upala mozga; rubeola, koja se naziva i njemačke ospice; i toksoplazmozu, koju uzrokuju paraziti. Dodatni uzroci povezani s infekcijom uključuju listeriozu, koju uzrokuju bakterije; meningitis, obilježen upalom membrana mozga i kralježnice; i citomegalovirus, vrsta herpes virusa. Čak i virus ljudske imunodeficijencije (HIV), virus koji uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), može uzrokovati mentalnu retardaciju.
Kromosomske abnormalnosti također su među uzrocima mentalne retardacije. Na primjer, abnormalnosti koje su prisutne prije rođenja, kao što je Downov sindrom, mogu uzrokovati mentalnu retardaciju. Nasljedni problemi s kromosomima, kao što je abnormalnost koja se naziva sindrom krhke X, također mogu uzrokovati. Osim toga, osoba bi se mogla roditi s mentalnom retardacijom kada se gen nalazi na krivom mjestu na kromosomu.
Neki nasljedni poremećaji također su među mogućim uzrocima mentalne retardacije. Na primjer, osoba može biti mentalno retardirana kao posljedica Hunterovog sindroma, poremećaja u kojem se molekule šećera nakupljaju previše, ili Hurlerovog sindroma, rijetke bolesti koja uključuje metabolizam šećera. Rettov sindrom i Tay-Sachsova bolest, koje zahvaćaju živčani sustav, također mogu dovesti do mentalne retardacije. Fenilketonurija (PKU), koja je obilježena nemogućnošću razgradnje tvari zvane fenilalanin, također je među uzrocima mentalne retardacije.
Postoje i nutritivni uzroci mentalne retardacije. Ako je dijete, na primjer, pothranjeno, veća je vjerojatnost da pati od mentalne retardacije. Pothranjenost može biti posljedica prehrane koja ne uključuje dobru ravnotežu hranjivih tvari, problema s apsorpcijom hranjivih tvari, nedostatka hrane i određenih zdravstvenih stanja koja se ne liječe.
Traumatske ozljede ponekad uzrokuju i mentalnu retardaciju. Ozljeda mozga tijekom rođenja može je uzrokovati, kao i teške ozljede glave tijekom djetinjstva. To također može uzrokovati nedostatak kisika u mozgu. Osim toga, krvarenje u mozgu koje se javlja prije ili nakon rođenja može dovesti do mentalne retardacije.