Zatajenje jetre nastaje kada oštećenje organa uzrokuje njegov nepravilan rad i zatvaranje. Akutno zatajenje jetre iznenadno je stanje, često uzrokovano predoziranjem ili trovanjem. Kronično zatajenje jetre rezultat je dugotrajne, progresivne degeneracije, a često je uzrokovano zlouporabom alkohola, pothranjenošću i cirozom. Drugi uzroci zatajenja jetre uključuju određene bolesti, kao što su hepatitis i hemokromatoza.
Neki uzroci zatajenja jetre su iznenadna, jednokratna stanja koja uzrokuju preopterećenje i zatvaranje organa. Jedan od najčešćih uzroka zatajenja jetre je predoziranje acetaminofenom, koje se javlja kada osoba uzme previše lijekova protiv bolova koji se prodaju bez recepta i koji sadrže acetaminofen. Poznato je da određeni lijekovi na recept i homeopatski biljni dodaci također uzrokuju zatajenje jetre i možda će ih trebati izbjegavati svatko s poviješću problema s jetrom. Gutanje otrovnih tvari, poput otrovnih gljiva, također može preopteretiti jetru i jedan je od najopasnijih uzroka zatajenja jetre.
Za razliku od akutnog zatajenja jetre, uzroci zatajenja jetre na kroničnoj osnovi mogu se povećavati mjesecima, godinama ili čak desetljećima, zbog životnih navika ili bolesti. Dugotrajni pretjerani alkoholizam često je povezan s kroničnim zatajenjem jetre, jer redovito preopterećenje jetre može dovesti do trajnog oštećenja. Ciroza, degenerativna bolest jetre povezana s alkoholizmom i pretilošću, također može dovesti do zatajenja jetre, jer se zdravo tkivo u organu polako zamjenjuje oštećenim i nefunkcionalnim ožiljnim tkivom. Pothranjenost može lišiti jetru potrebnu prehranu, nagrizajući njezinu sposobnost obrade otpada i dovodeći do trajnog oštećenja tkiva tijekom vremena.
Obitelj virusnih bolesti poznatih kao hepatitis smatra se jednim od primarnih uzroka zatajenja jetre. Hepatitis B i C se prenose kontaktom sa zaraženom krvlju ili tjelesnom tekućinom, a mogu se prenijeti nezaštićenim spolnim odnosom, dijeljenjem hipodermalnih igala, porođajnim kanalom i rijetko transfuzijom zaražene krvi. Oba oblika virusa izravno napadaju jetru, uvelike povećavajući šanse za bolesti jetre, rak jetre i zatajenje jetre. Drugi oblici virusa, kao što su hepatitis A i E, ponekad se također smatraju potencijalnim uzrocima zatajenja jetre.
Jedan od najrjeđih uzroka zatajenja jetre je hemokromatoza, genetski naslijeđen problem jetre. Ovo stanje uzrokuje da jetra apsorbira višak željeza iz hrane. To dodatno željezo zatim se pohranjuje u jetri, što dovodi do kroničnih problema s jetrom, kao što je ciroza. Simptomi ovog stanja možda se neće manifestirati sve dok nositelj ne dosegne srednju dob, nakon što nakupljanje željeza počne stvarati primjetne probleme.