Lijek klonazepam, iako je izvorno dizajniran za sprječavanje napadaja, kasnije je otkriveno da ima pozitivan učinak na pacijente koji imaju problema s anksioznošću. Daljnja istraživanja su pokazala da je također moguće koristiti klonazepam za depresiju. Iako lijek ne može sam smanjiti simptome depresije, vrlo je učinkovit kada se koristi u kombinaciji s tradicionalnijim antidepresivima. Upotreba klonazepama se povećala od ovog otkrića i od 2011. godine bio je jedan od lijekova u liječničkom arsenalu za ublažavanje simptoma depresije.
Lijek djeluje pojačavajući učinke drugih antidepresiva. Ovakvo ponašanje povećava učinkovitost antidepresiva i smanjuje vrijeme potrebno da antidepresiv djeluje na novog pacijenta. Unatoč količini istraživanja koja je provedena o klonazepamu za depresiju, vrlo se malo razumije o tome kako lijek zapravo djeluje i stupa u interakciju s mozgom.
Klonazepam djeluje najučinkovitije s klasom antidepresiva poznatih kao selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI). Također je najučinkovitiji kada ga koriste pacijenti koji već duže vrijeme imaju depresiju, za razliku od kratkotrajne ili sporadične depresije. Lijek ne djeluje dobro u liječenju pacijenata koji pate od depresije kao posljedica bipolarnog poremećaja.
Izvorni učinci klonazepama nastavljaju djelovati na centre mozga čak i ako se uzima za depresiju. To znači da bi netko tko uzima klonazepam za depresiju mogao smanjiti količinu tjeskobe tijekom dana. Depresija i anksioznost su često povezane, pa bi to moglo biti blagotvorno. To također znači da će rizik od određene vrste napadaja biti smanjen kod nekih pacijenata, iako postoje slučajevi u kojima je klonazepam zapravo učinio napadaje ozbiljnijim.
Jedna poznata nuspojava klonazepama je depresija. Ovu nuspojavu, međutim, uglavnom imaju pacijenti koji uzimaju lijek iz razloga koji nije depresija. Prilikom propisivanja klonazepama za depresiju, prateći antidepresiv SSRI će se suprotstaviti depresivnoj nuspojavi lijeka.
Jedan od problema koje neki pacijenti navode kada uzimaju klonazepam za depresiju je razvoj rezistencije na lijek. To je dovelo do polaganog povećanja doza koje su na kraju postale neučinkovite. Osim toga, budući da je klonazepam visoko kontrolirana tvar, postoji mogućnost zlouporabe i ovisnosti. Iz tog razloga, neki liječnici mogu biti previše oprezni u pronalaženju i promjeni točne doze.