Unatoč dugoj povijesti upotrebe u medicini, penicilin od 2011. još uvijek zadržava sposobnost ubijanja bakterije koja uzrokuje sifilis. Mnoge druge vrste koje su izvorno ubijene lijekom razvile su otpornost na antibiotike do točke u kojoj se penicilin više ne može koristiti da ih ubije. Ovaj nedostatak otpornosti na antibiotike kod bakterije sifilisa znači da penicilin za sifilis može tehnički izliječiti bolest, iako problemi poput alergije mogu značiti da bi drugi antibiotik mogao biti prikladniji.
Primarni tretman za sifilis na globalnoj razini, od 2011., je penicilin, iako se u nekim regijama koriste i drugi antibiotici kao što su azitromicin, eritromicin ili tetraciklin. Gotovo svi slučajevi sifilisa mogu se izliječiti primjenom penicilina, iako je liječenje najbolje dati u ranim fazama infekcije. Sifilis ima tri glavna stadija; primarni stadij, sekundarni stadij i kasni stadij. Kada se pusti infekcija da napreduje u kasni stadij, tjelesnim organima može nastati nepovratna oštećenja koja se ne mogu popraviti primjenom penicilina za sifilis.
Antibiotici se razlikuju po svom potencijalu za nuspojave, koje mogu varirati ovisno o pacijentu. Na primjer, trudnice i njihove bebe posebno su osjetljive na određene nuspojave lijekova. Penicilin za sifilis, međutim, ima dokazane prednosti u liječenju zaraženih trudnica. Neki drugi antibiotici koji mogu ubiti bakteriju sifilisa ne mogu pravilno proći placentnu barijeru kako bi pomogli u liječenju nerođenog djeteta.
Nekoliko slučajeva neuspjeha u liječenju penicilina u liječenju sifilisa zabilježeno je u medicinskim dokazima o korištenju lijeka. Za uključene ljude, međutim, neuspjeh normalnog tijeka penicilina da očisti infekciju nije bio posljedica snažne otpornosti bakterije na lijek. Umjesto toga, veća doza lijeka uspjela je ubiti infektivne agense, a da liječnik nije morao davati druge antibiotike kao zamjenu. Bakterijske vrste imaju tendenciju da s vremenom postanu otporne na antibiotike, a s porastom slučajeva sifilisa povezanih s povećanjem globalne populacije, i dalje postoji šansa za pojavu rezistentnog soja.
Dodatni razlozi za zamjenu penicilina za liječenje sifilisa su jednostavnost primjene i mogućnost alergijske reakcije. Obično se penicilin treba ubrizgati u tijelo, dok se neki noviji antibiotici koji mogu izliječiti infekciju mogu davati u obliku tableta. Regije svijeta s lošim zdravstvenim sustavom mogle bi smatrati da su oralni lijekovi jeftiniji i manje rizični iz perspektive infekcije od injekcija penicilina. S druge strane, stariji lijekovi poput penicilina obično su jeftiniji od novijih lijekova. Kod nekih se ljudi mogu javiti alergijske reakcije na penicilin, ali se mogu koristiti tehnike desenzibilizacije kako pacijent ne bi proizvodio alergijske reakcije na lijek.