Sertralin je vrlo učinkovit lijek za depresiju, a liječenje depresije je glavna funkcija lijeka. Istraživanja su pokazala da je sertralin učinkovitiji od drugih konkurentskih antidepresiva u liječenju depresije, te da većina pacijenata ima pozitivnu reakciju na lijek. Više od polovice pacijenata koji uzimaju sertralin za depresiju ide u potpunu remisiju, što znači da depresija više nije problem, ali se još uvijek može vratiti u budućnosti. Općenito govoreći, sertralin je uobičajen lijek prvog izbora za pacijente koji pate od depresije zbog svoje učinkovitosti i relativno malog broja nuspojava. Međutim, pacijenti koji pate od depresije i Alzheimerove bolesti možda nisu prikladni za liječenje sertralinom.
Antidepresivi su osmišljeni posebno za pomoć pacijentima koji pate od depresije. Najčešći tip antidepresiva su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI). Ovi lijekovi djeluju tako što izjednačavaju razinu serotonina u mozgu, točnije sprječavajući da je živac koji je otpustio kemikaliju ponovno preuzme. Neurotransmiteri poput serotonina su u osnovi kemijski glasnici, a vjeruje se da su njihove razine u mozgu povezane s raspoloženjem. Uzimanje sertralina za depresiju djeluje jer čini više serotonina dostupnim za stimulaciju drugih živaca u mozgu i stoga izjednačava raspoloženje pacijenta.
Studije provedene o učincima korištenja sertralina za depresiju općenito su pokazale da on djeluje bolje od placeba ili bilo kojeg drugog uobičajenog antidepresiva. Glavna značajna razlika između sertralina i drugih SSRI je ta što sertralin ima blagi učinak na razinu dopamina, drugog neurotransmitera, kao i na serotonin. Istraživanja su pokazala da su drugi SSRI lijekovi kao što je fluoksetin manje učinkoviti od sertralina u liječenju pacijenata s depresijom, te stoga lijek treba propisati svim pacijentima prije nego što se isprobaju drugi tretmani. Većina pacijenata koji uzimaju lijek ući će u potpunu remisiju unutar dva mjeseca, a oko 70 posto vidjet će značajno poboljšanje raspoloženja.
Glavna okolnost u kojoj se korištenje sertralina za depresiju ne smatra najboljim tretmanom je kada pacijent također boluje od Alzheimerove bolesti. Studije su pokazale da lijek nije ništa učinkovitiji od placeba kod pacijenata s tim stanjem. Osim toga, nuspojave su češće u liječenju sertralinom nego kod placeba.
Sveukupno, nuspojave će se pojaviti u otprilike četvrtine pacijenata koji uzimaju sertralin za depresiju. Većina ovih nuspojava bit će manja i vrlo upravljiva, ali ponekad se mogu pojaviti povremene ozbiljne nuspojave kao što su nepravilan rad srca i alergijske reakcije. Uobičajene nuspojave sertralina uključuju nesanicu, vrtoglavicu i gubitak apetita. Davanje sertralina mladim pacijentima može povećati vjerojatnost suicidalnog razmišljanja i ponašanja. O svim ozbiljnim nuspojavama sertralina treba razgovarati s liječnikom.