Definiranje temeljnog uzroka španjolsko-američkog rata ili bilo kojeg rata može biti subjektivna stvar, ovisno o tome s koje strane sukoba gledate na događaje i zašto. Rat je službeno započeo 23. travnja 1898., kada je Španjolska objavila rat Sjedinjenim Državama kao odgovor na blokadu Kube američke mornarice koja je započela 21. travnja 1898. SAD su odgovorile u naravi objavom rata Španjolskoj 25. travnja 1898. godine.
Povijesno gledano, glavni uzrok koji je doveo do sukoba bila je želja za kubanskom neovisnošću, uključujući desetljeće dugu pobunu na Kubi protiv španjolske vladavine koja je imala jake simpatije SAD-a. Popularno mišljenje u SAD-u okrenulo se ideji rata protiv Španjolske, međutim, nakon što je bojni brod USS Maine potopljen u luci Havane 15. veljače 1898. Španjolska je okrivljena za sabotiranje broda postavljanjem mine blizu njega koja je zapalila njegove barutane, što je uzrokovalo potonuće i rezultiralo smrću 266 američkih mornara.
Možda se definitivni korijenski uzrok španjolsko-američkog rata, kao i mnogih drugih kolonijalnih sukoba u Americi, Africi, Aziji i drugdje, može pratiti do sredine 15. stoljeća. Tijekom tog razdoblja, papinski dekreti iz Vatikana od strane sjedećih papa dali su pravo određenim europskim kraljevima da osvoje i pretvore različita kopnena područja u skladu s božanskim pravom. Godine 1493. papa Aleksandar VI., rođen u Španjolskoj, počeo je dekretirati zemlje zapadno od europskog kopna Španjolskoj, dajući joj poticaj da bude prva nacija koja će preploviti Atlantski ocean i kolonizirati zapadnu hemisferu. Do 1825. Španjolska je izgubila većinu svog kolonijalnog teritorija zbog suparničkih europskih naroda, Sjedinjenih Država i Meksika. Jedine preostale kolonije bile su Kuba, Portoriko i lanci otoka, kao što su Filipini.
Kuba je promatrala oslobađanje drugih latinoameričkih zemalja od španjolske vladavine, a od 1868. do 1878. započela je vlastitu pobunu, koja je postala poznata kao Desetogodišnji rat. Pokrenuo ga je Carlos Manuel de Cespedes, kubanski zemljoposjednik, koji je 10. listopada 1868. izdao proglas kubanske neovisnosti poznat kao Grito de Yara, ili doslovno “Cry of Yara”, za mali grad Yara duž južne obale Kube. Desetogodišnji rat bio je početak tri oslobodilačka rata koja su Kubanci vodili protiv Španjolske, što je dovelo do trenutnog neugodnog stanja stvari 1898.
Još jedan značajan uzrok španjolsko-američkog rata bio je način na koji je američku vanjsku politiku oblikovala knjiga pod naslovom The Influence of Sea Power Upon History, 1600-1783, koju je napisao Alfred T. Mahan, a objavljena je 1890. Mahan je bio časnik američke mornarice koji je u svojoj knjizi zagovarao da Sjedinjene Države trebaju preuzeti kontrolu nad Havajima, Filipinima i otocima na Karibima. Vidio ih je kao ključne lokacije za vojne baze za zaštitu američkih komercijalnih interesa u regiji.
Rat je trajao samo do 12. kolovoza 1898., velikim dijelom zbog ogromne američke superiornosti u broju. Demoralizirajući gubici za Španjolsku također su se brzo dogodili, kao što je američka mornarica porazila španjolsku mornaricu u zaljevu Manila na Filipinima za samo šest sati potopivši cijelu španjolsku eskadrilu brodova. Prestankom sukoba potpisivanjem Pariškog sporazuma, Kuba je dobila neovisnost, a Portoriko i Guam postali su američki posjedi. Filipini su prešli sa španjolske na američku kontrolu tako što su ih SAD kupile od Španjolske za 20,000,000 američkih dolara (USD). Ovo je bio šokantan kraj španjolskog procesa izgradnje carstva koji je trajao više od 400 godina, a nastao je u novoj eri ozbiljnog propitivanja kolonijalnih ambicija diljem svijeta.