Depresija otporna na liječenje (TRD) je izraz koji se koristi za opisivanje slučaja velikog depresivnog poremećaja koji ne reagira na konvencionalno liječenje depresije. Klinička psihijatrija skovala je pojam je 1974., kada se elektrokonvulzivno liječenje intenzivno koristilo za liječenje ozbiljnih depresivnih poremećaja za koje se činilo da su imuni na kognitivno-bihevioralnu terapiju (CBT) i rane antidepresivne lijekove. Uvođenjem raznovrsnijih antidepresiva, pojam je izmijenjen kako bi se opisala teška depresivna bolest koja ne reagira na barem dva novija antidepresivna lijeka. Liječenje TRD-a uključuje neke invazivne postupke, poput stimulacije vagusnog živca, kao i dodavanje drugih psihijatrijskih lijekova. Neki praktičari također su ukazali na koegzistirajuća fizička stanja, poput kroničnih nazobronhijalnih alergija, koja mogu izazvati kronične depresivne simptome, poput nemira i uznemirenosti.
Pacijenti koji imaju depresiju otpornu na liječenje često će osjetiti olakšanje od depresije uz konvencionalne antidepresivne lijekove i psihoterapiju, ali tada će doživjeti polagani povratak simptoma depresije. Neki pacijenti ne osjećaju nikakvo početno olakšanje simptoma. Etiologija depresije otporne na liječenje je kontroverzna, a neki istraživači misle da je to zbog toga što je pacijent pod nesmanjenim emocionalnim stresom koji nije temeljito riješen, dok drugi misle da većina slučajeva proizlazi iz nepravilnog uzimanja lijekova, postojanja dodatnih medicinskih ili psihijatrijska bolest, ili potpuna pogrešna dijagnoza stanja. Bolest za koju se smatra da se najčešće pogrešno dijagnosticira kao TRD je bipolarni poremećaj, gdje jednostavno liječenje lijekovima ne rješava sve kliničke simptome.
Prva linija obrane pri liječenju TRD-a često je dodavanje atipičnog antipsihotika, poput aripiprazola. Sedativna svojstva atipičnih antipsihotika ponekad će smanjiti agitaciju u kronično depresivnih bolesnika. Depresija koja se manifestira uznemirenošću ponekad će se kasnije dijagnosticirati kao bipolarna bolest jer ovaj simptom može biti znak manije. Liječenje atipičnim antipsihoticima štetno je za neke pacijente, međutim, jer lijek zapravo može pogoršati simptome depresije.
Stimulativni lijekovi, poput metilfenidata i amfetamina, također se mogu koristiti za pojačavanje antidepresiva i psihoterapije kod depresije otporne na liječenje. Liječenje je najučinkovitije za pacijente koji nemaju visoku razinu agitacije ili nemira. U nedostatku ovih simptoma, stimulacija središnjeg živčanog sustava može pomoći pacijentima koji imaju značajan nedostatak motivacije i želje. Međutim, neki psihijatri nerado eksperimentiraju s terapijom temeljenom na stimulansima jer stimulansi imaju veliki potencijal zlouporabe. Drugi lijekovi za stabilizaciju raspoloženja, poput litija, često se pokušavaju i u slučajevima TRD-a.