Sisavci predstavljaju najnoviji evolucijski stadij jedne od dvije glavne skupine amniota (tetrapodi koji nisu vodozemci), sinapsida. Sinapsidi nesisavaca, koji se često nazivaju terapsidi (iako su i sisavci tehnički terapsidi) odvojili su se od druge glavne skupine, sauropsida (gmazova), u razdoblju karbona. Prva poznata sinapsida bila je Archaeothyris, malo stvorenje nalik gušteru koje je živjelo prije 320 milijuna godina. Poput gmazova, sinapsidi su evoluirali od vodozemaca karbona.
Sinapside bi se dalje razvile u pelikozaure, koji će biti dominantni kopneni kralježnjaci oko 40 milijuna godina, sve do sredine permskog razdoblja, prije oko 275 milijuna godina. Pelikozauri su poznati po tome što su prvi veliki (1 metar do 3 metra ili više) kopneni amnioti. Imali su velika repna jedra, napravljena od proširenih kralježaka, za koje se smatra da su korišteni za regulaciju tjelesne temperature i za parenje. Pelikozauri su, unatoč tome što su bili sinapsidi, površno nalikovali na gmazove. Ova je skupina bila najrasprostranjenija kopnena životinja ranog perma.
Većina pelikozaura je izumrla ili evoluirala u druge skupine do kraja perma. Jedna skupina, sfenakodontidi, evoluirala je u sljedeću veliku sinapsidnu skupinu, therapside. Therapsidi, nekoć nazivani “gmazovima sličnim sisavcima”, običnom oku izgledaju kao protosisavci. Ova skupina evoluirala je u ranom permu i zadržala se oko 150 milijuna godina, u ranoj kredi. To se preklapa oko 100 milijuna godina s dobom dinosaura. Prije nego što su se dinosauri pojavili, tijekom kasnog perma, terapsidi su bili najbrojniji i najuspješniji kopneni kralježnjaci. Na nesreću grupe, oni su gotovo u potpunosti uništeni tijekom permsko-trijaskog izumiranja, prije 251 milijun godina.
U postupnom procesu koji je trajao 70 milijuna godina, od sredine perma do sredine jure, jedna skupina terapsida, cinodonti, evoluirala je u prave sisavce. Podaci o ranim sisavcima iz mezozojske ere su oskudni, jer je većina tih stvorenja bila manja od štakora i živjela su u kontekstu u kojem je fosilizacija bila teška. Poznato je da su se pravi sisavci pojavili prije 125 milijuna godina, otprilike 40 milijuna godina nakon “mammaliaformes”, terapsida sličnih sisavcima. Jedan od prvih sisavaca bio je Hadrocodium, iako se vodi rasprava o tome je li ova vrsta bila pravi sisavac. Prvi monotremesi, placente i tobolčari – tri glavne vrste sisavaca – pojavili su se otprilike u isto vrijeme.
Nakon što su dinosauri izumrli na kraju razdoblja krede (prije 65 milijuna godina), sisavci su se brzo diverzificirali i zauzeli niše za velike i srednje velike životinje koje su ostavile prazne izumrle vrste. Danas su sisavci dominantni kopneni kralježnjaci, a gmazovi se guraju pod nogama. Naravno, obrnuto je bio slučaj tijekom mezozojske ere.