Nedostatak proteina S obično je nasljedni, iako se također može steći, poremećaj koji utječe na sposobnost tijela da spriječi zgrušavanje krvi u abnormalnim obrascima. Ovo je vrlo rijetka bolest koja neliječena može biti vrlo opasna. To može dovesti do toga da ljudi imaju znatno povećan rizik za trombozu ili stvaranje krvnih ugrušaka. Ovo pak povećava rizik od moždanog udara i stanja poput plućne embolije (začepljenja plućne arterije). Bolest se često može liječiti kada se dijagnosticira, ali je rijetka i ne može se dijagnosticirati do prvog incidenta krvnog ugruška, osim ako je obiteljska povijest bolesti vrlo očita i jasno poznata.
Postoji nekoliko različitih tipova nedostatka proteina S, koji mogu utjecati na stupanj izraženosti stanja. Zovu se tipovi I, II i III ili naizmjenično tipovi I, IIa i IIb. Protein S, koji pomaže u radu proteina C, ima dva različita oblika u tijelu koji se nazivaju slobodni i vezani oblici; bolest dolazi do izražaja uglavnom zbog onoga što slobodni oblici mogu učiniti. Na primjer, u Tipu I slobodni S nije prisutan u dovoljno velikim količinama da bi pomogao C, u Tipu II slobodni S nije pravilno konstruiran i uopće ne može obavljati svoj posao, a u Tipu III slobodnog S količina je preniska . Razlika između Tipa I i III je u tome što je u Tipu I veza S također preniska, ali je dostupna u normalnim količinama u Tipu III.
Kao što je prethodno navedeno, nedostatak proteina S je rijedak i možda se ne treba misliti tražiti ga osim ako ne počnu neka stanja poput zgrušavanja krvi, često u obliku bolesti poput duboke venske tromboze (DVT). Prvi simptomi mogu biti krvni ugrušak, a to se može pojaviti već u 20-ima. Prije toga, ljudi možda uopće nemaju simptome i možda neće primijetiti ništa drugačije.
Kada se dijagnosticira nedostatak proteina S, tijek liječenja obično je vrlo jasan. Većina ljudi uzima lijekove protiv zgrušavanja krvi. Očigledan izbor za to je varfarin (Coumadin®). Razinom varfarina potrebno je pažljivo upravljati. Drugi lijekovi mogu biti prikladniji tijekom trudnoće, što je uobičajeno vrijeme kada se ovo stanje može dijagnosticirati. Postoje žene koje imaju ovo stanje i mogu uz vješti nadzor imati djecu, iako može postojati povećan rizik.
Iako je ovo stanje najčešće u nasljednom obliku, ljudi mogu imati ovaj nedostatak uzrokovan različitim čimbenicima. Varfarin, sam lijek koji se koristi za sprječavanje zgrušavanja, ponekad uzrokuje niže razine proteina S. Trudnoća, kontracepcijske pilule i terapija estrogenom također smanjuju razinu S. S nasljedne strane, postoji teški oblik nedostatka proteina S, koji se može pojaviti kada ljudi naslijede dva defektna gena za protein S od roditelja. To može uzrokovati bolest zvanu Purpura fulminans, koju je lako dijagnosticirati u novorođenčadi, budući da stvara teške bolesti kod beba i rezultirat će smrtnim ishodom bez hitnog liječenja.