Otpornost na leptin obično se javlja kada tijelo razvije netoleranciju na hormon leptin. Masne stanice tijela normalno proizvode ovaj hormon. Kada je tijelo odgovarajuće osjetljivo na leptin, hormon može pomoći u sprječavanju pretilosti signalizirajući mozgu da je želudac pun nakon obroka. Ljudi koji pate od otpornosti na leptin obično ne interpretiraju ispravno te neuralne signale ili mogu imati smanjen broj leptinskih receptora u mozgu, što je često normalna posljedica procesa starenja. Otpornost na leptin može spriječiti mozak da prepozna da je želudac pun, što dovodi do kontinuiranog osjećaja gladi i prejedanja. Otpornost na leptin obično dovodi do razvoja sala na trbuhu, što može povećati rizik od pretilosti, dijabetesa i srčanih bolesti.
Kronično prejedanje može uzrokovati otpornost na leptin jer može uzrokovati nakupljanje masnog tkiva na tijelu. Masne stanice proizvode leptin, tako da, što više masnih stanica ima tijelo osobe, to tijelo te osobe proizvodi više leptina. Kada mozak postane preplavljen visokim razinama leptina, može početi ignorirati signale hormona. Neki stručnjaci vjeruju da ciklus prejedanja, debljanja, kontinuiranog prejedanja i kontinuiranog debljanja počinje na ovaj način. Više masnih stanica proizvodi više leptina, što dovodi do veće otpornosti i većeg debljanja.
Neki istraživači vjeruju da visoka razina leptina u tijelu može oštetiti sposobnost hormona da pravilno funkcionira. Drugi vjeruju da starenje može doprinijeti otpornosti na leptin. Leptinski receptori u mozgu mogu se prirodno smanjiti kako tijelo stari. To može inhibirati sposobnost mozga da primi odgovarajuće signale punoće od djelovanja leptina. To može biti razlog zašto dobivanje na težini postaje vjerojatnije kako osoba stari.
Leptin se smatra ključnim za prevenciju prejedanja, debljanja i pretilosti, jer obično govori mozgu kada je želudac pun. Javlja se osjećaj sitosti i zasićenosti, a osoba najvjerojatnije prestaje jesti. Kada mozak ne primi odgovarajuće signale sitosti zbog otpornosti na leptin, osjećaj gladi će se vjerojatno nastaviti čak i nakon što je želudac pun. Kao rezultat toga, vjerojatno je prejedanje i debljanje.
Većina stručnjaka vjeruje da se otpornost na leptin može smanjiti redovitim vježbama za sagorijevanje masti. Skidanje tjelesne masti može pomoći u smanjenju razine leptina, prekinuti ciklus prejedanja i debljanja.