Izraz “otpornost na malariju” može se koristiti za označavanje dva različita koncepta, oba povezana s malarijom. Prvi je prirodna otpornost na parazite koji uzrokuju malariju, uočena u nekim ljudskim populacijama. Drugi je razvoj rezistencije na lijekove kod parazita Plasmodium, uzročnika malarije, zbog čega je malarija teško liječiti jer normalno učinkoviti lijekovi postaju beskorisni. Oba koncepta su od velikog interesa za medicinske istraživače i znanstvenike, kao i genetičare.
Otpornost na malariju u ljudskoj populaciji vrlo je zanimljiv primjer kako na ljudski genom mogu utjecati promjene u prirodnom okolišu. Kako se ljudska populacija počela baviti poljoprivredom, mijenjajući krajolik kako bi se stvorili uvjeti gostoljubivi za komarce vrste Anopheles koji nose malariju, počele su se javljati genetske osobine koje su davale određenu otpornost na infekciju malarijom. Selekcija za ove osobine se počela događati, jer su ljudi s tim osobinama preživjeli infekcije malarije, dok ljudi bez njih nisu.
Koristeći DNK analizu, istraživači su uspjeli točno odrediti doba kada se u ljudskoj populaciji počela pojavljivati otpornost na malariju. Također se može pratiti u određenim regijama, što pokazuje da je otpor evoluirao specifično u “pojasu malarije”, a ne spontano. Međutim, otpor prema malariji imao je cijenu. Evolucijske osobine koje su davale otpor također bi mogle postati smrtonosne, što se vidi kod stanja poput anemije talasemije i anemije srpastih stanica. Iako posjedovanje ovih osobina ograničava aktivnosti plazmodija u tijelu i stvara otpornost na malariju, ako ljudi naslijede pogrešnu kombinaciju osobina, mogu doživjeti poremećaje krvi.
U populacijama plazmodija, otpornost na lijekove protiv malarije globalni je problem. Kao i drugi mikroorganizmi, ovi su paraziti vrlo prilagodljivi, pa se mogu prilagoditi promjenama uvjeta i iskoristiti nove ekološke niše. Kada su organizmi izloženi antimalarijskim lijekovima, neki neizbježno imaju neku prirodnu otpornost koja im omogućuje preživljavanje, a s vremenom se rezistentni organizmi razmnožavaju s drugim otpornim organizmima, stvarajući potomstvo koje ima veću otpornost.
Otpornost na lijekove protiv malarije zabrinuta je među farmaceutskim tvrtkama i humanitarnim organizacijama koje rade u regijama gdje je malarija raširena. Potrebno je razviti nove klase lijekova za liječenje malarije, s ciljem da se ostane ispred evolucije s lijekovima koji mogu ciljati organizme koji toleriraju konvencionalne klase antimalarika. Dio problema je u tome što su istraživanja iznimno skupa i neke farmaceutske tvrtke nerado se upuštaju u njih jer su isplativosti za antimalarike obično niže od onih za lijekove koji se mogu prodavati u razvijenom svijetu.