Sinteza acetooctenog estera uobičajena je reakcija sinteze u organskoj kemiji i koristi se za proizvodnju alfa supstituiranog acetona. Prvo, acetoocteni ester kao što je etil acetoacetat se otapa u alkoholu – često etanolu – zatim se deprotonira i alkilira pomoću elektrofila kao što je alkil halid. Intermedijarni alkilirani ester se zatim hidrolizira s natrijevim hidroksidom nakon čega slijedi kisela vodena otopina. Obrada rezultira dekarboksilacijom kako bi se dobio željeni alfa-supstituirani aceton. U koraku alkilacije može se koristiti širok raspon elektrofila, što sintezu acetooctenog estera čini raznolikom reakcijom za sintezu složenih molekula.
Iako se u principu mogu koristiti različite alkoksi skupine, acetoocteni ester često je jednostavno etil acetoacetat jer je etanol jeftino i opšte dostupno otapalo. Industrijski, etil acetoacetat se priprema obradom diketena s etanolom. U laboratoriju, međutim, etil acetoacetat se također može pripremiti Claisenovom kondenzacijom etil acetata. Dva ekvivalenta etil acetata, jeftinog i uobičajenog otapala, kombiniraju se u prisutnosti natrijevog etoksida kako bi se dobio jedan ekvivalent željenog etil acetoacetata i drugi ekvivalent etanola. Baza i otapalo moraju dijeliti istu etoksi skupinu kao ester kako bi se izbjegle nuspojave transterifikacije.
Sinteza acetooctenog estera oslanja se na posebnu kemiju karbonilnih spojeva. Posebno su alfa ugljici na karbonilnim ugljicima posebno kiseli; kao rezultat toga, karbonilni spojevi kao što su esteri i ketoni mogu lako formirati negativno nabijene enolate. To rezultira rezonantnom stabilizacijom elektrona na enolatu. Etil acetoacetat ima dvije karbonilne skupine uz svoj alfa ugljik, pa je posebno kiseo. Čak i relativno slabe baze kao što je natrijev etoksid potpuno i nepovratno deprotoniraju etil acetoacetat.
Nakon što je enolat formiran, on postaje moćan nukleofil koji je sposoban alkilirati odgovarajućim elektrofilom. Najčešći elektrofil odabran za sintezu acetooctenog estera je jednostavan alkil halid, a rezultirajuća reakcija se odvija bimolekularnom nukleofilnom supstitucijom. Kemičar mora voditi računa o korištenju primarnog ili alil alkil halida kako bi se ubrzala reakcija supstitucije i izbjegle kompetitivne nuspojave.
Međutim, mogu se koristiti i neobičniji elektrofili. Na primjer, alfa, beta nezasićeni karbonil spoj – Michaelov akceptor – može se koristiti u sintezi kao dio Michaelove reakcije. Bez obzira na elektrofil, događa se ista reakcija: etil acetoacetatu se dodaje alkilna skupina kako nastaje nova veza ugljik-ugljik.
Po želji može doći do višestrukih alkilacija. Reakcija enolata može se ponoviti jednostavno dodavanjem drugog ekvivalenta baze nakon čega slijedi drugi ekvivalent elektrofila kako bi se dobio dialkilirani produkt. Sinteza acetooctenog estera je, dakle, korisna za sintezu mono- i di-supstituiranih acetona. Reakcija se, međutim, ne može izvesti treći put jer su samo dva protona vezana na alfa ugljik u etil acetoacetatu. Kao rezultat toga, mogu se ikada izvesti najviše dvije deprotonacije, a time i dvije alkilacije.
Posljednja dva koraka pretvaraju supstituirani ester u konačni proizvod. Supstituirani acetoacetatni ester se tretira s natrijevim hidroksidom kako bi se hidrolizirao ester, dajući karboksilatnu sol. Zatim se dodaje vodena kiselina, koja potiče dekarboksilaciju karboksilne kiseline. Ugljični dioksid izlazi iz otopine, ostavljajući supstituirani ketonski proizvod.
Sinteza acetooctenog estera je svestrana reakcija za sintezu alfa-supstituiranih ketona. Često se koristi u retrosintetskoj analizi željenih spojeva. Kad god je željeni spoj alfa-supstituirani keton, često se može sintetizirati sintezom acetooctenog estera. Kemičari su prepoznali njegovu korisnost i čini osnovu za proizvodnju različitih tvari poput parfema, lijekova i boja za hranu.