Tolerancija na opioide je proces neuroadaptacije koji dovodi do toga da opioidni lijekovi postaju manje učinkoviti kao analgetici u zadanoj dozi. Fenomen desenzibilizacije javlja se u različito vrijeme kod različitih pacijenata i također je izraženiji, utječući na stvari kao što su raspoloženje i koncentracija, kod pacijenata koji su osjetljivi ili imaju komorbidnu mentalnu bolest sa svojom boli. Stupnjevi tolerancije na opioide obično se viđaju kod pacijenata koji su uzimali opioidne lijekove više od nekoliko tjedana. Najgora desenzibilizacija i tolerancija viđaju se kod pacijenata koji su bili na visokim dozama opioida dulje vrijeme, nerijetko više godina. U tim slučajevima, neuroadaptacija, uglavnom smanjenje opioidnih receptora, obično je najteža i često zahtijeva dulje razdoblje smanjivanja lijekova kako bi se izbjegli bolni simptomi ustezanja opioida.
Pacijenti mogu pokazati neočekivanu neosjetljivost na opioidni lijek nakon njegove početne doze, što se naziva urođena tolerancija na opioide. Urođena tolerancija obično je genetski povezana i korištenje drugog lijeka koji djeluje na malo drugačiji način obično se pokaže uspješnom u liječenju boli. Farmodinamička tolerancija, vidljiva kada je prisutna neuroadaptacija, odgovorna je za većinu slučajeva tolerancije na opioide i povezanih komplikacija probojne boli, porasta nuspojava i potrebe za povećanjem doze opijata do nesigurnog praga. Neuroadaptacija u farmodinamičkoj toleranciji se vidi kada se peptidi, opioidni receptori i signalni mehanizmi mijenjaju kao odgovor na kroničnu izloženost opijatskim lijekovima. Najčešća prilagodba je smanjenje regulacije receptorskih mjesta specifičnih za opijate, što uzrokuje smanjenu gustoću aktivnih mjesta dostupnih za pričvršćivanje i metabolizam opioidnih lijekova.
Ovisnost o opioidima, ili nemogućnost smanjenja doze bez bolnih simptoma, usko je povezana s tolerancijom na opioide. Kada se opijat naglo prekine, česti su akutni simptomi ustezanja poput teške disforije i povraćanja. Pokazalo se da stupanj do kojeg pacijent doživljava simptome ustezanja korelira s količinom i vrstom opioidnih lijekova koji se unose. Na primjer, metadon, opijatski lijek koji se koristi za ublažavanje simptoma ustezanja, učinkovitiji je od drugih lijekova u tom svojstvu jer ima značajno dugo poluvijek. Lijekovi s kraćim poluživotom, kao što je hidrokodon, na primjer, mogu brže dovesti do ovisnosti o opioidima, a simptomi ustezanja se razviju u kraćem vremenu.
Mehanizam tolerancije na opijate nije u potpunosti shvaćen, što je dijelom posljedica mnogih podtipova opijatnih receptora. Najčešće zahvaćeni receptori uključuju mu, delta i kappa, koji se mogu dalje klasificirati u više podtipova, dodajući inherentnu složenost koja okružuje pitanja tolerancije i ovisnosti o opioidima. Svaki opioidni lijek djeluje tako što se veže na jedinstvenu kombinaciju receptora, što dovodi neke kliničare da liječe probleme s tolerancijom čestim mijenjanjem lijekova.