Tijekom gotovo svih kliničkih ispitivanja lijekova, određeni postotak dobrovoljaca prima identičnu, ali kemijski neutralnu pilulu ili injekciju zvanu placebo. Skupina dobrovoljaca koja prima ovaj placebo može se koristiti kao kontrolna skupina, što znači da će se njihove reakcije tijekom ispitivanja uspoređivati s onim dobrovoljcima koji su stvarno primili pravi lijek. Također postoji mogućnost da volonteri ili sami testeri ne bi imali pojma koji su volonteri uzimali placebo, a koji pravi lijek. U ovom scenariju poznato je da se javlja kontroverzni fenomen poznat kao placebo efekt.
Placebo efekt se javlja kad god dobrovoljčevo snažno uvjerenje u tretman zapravo potakne poboljšanje njegovog ili njezinog zdravlja. Čak i ako pacijentu ili volonteru daju potpuno bezopasnu šećernu pilulu ili injekciju sterilizirane vode, mogućnost dobivanja koristi od pravog lijeka stvara placebo efekt. Prema nekim istraživačima, određeni postotak onih pacijenata koji nesvjesno primaju placebo izvještavaju o nekim znakovima poboljšanja, posebno u područjima upravljanja boli i ukupne razine energije.
Većina stručnjaka smatra da je placebo efekt psihosomatske prirode, budući da u placebu nema aktivnih spojeva. Nagađalo se da sami istraživači pomažu u stvaranju ovog učinka govoreći dobrovoljcima da su možda ili ne moraju primiti aktivni oblik lijeka. Ako motivirani volonter odluči vjerovati da je doista primio pravu drogu, tada može postati pretjerano osjetljiv na sve promjene u svom stanju. Zanimljivo je da mnogi koji su iskusili placebo efekt prijavljuju samo manje do umjerene promjene u svom stanju, a ne potpuna izlječenja ili remisije.
Placebo učinak također bi mogao biti povezan s oslobađanjem prirodnih lijekova protiv bolova koji se nazivaju endorfini, kao i drugih kemikalija dizajniranih za borbu protiv depresije ili podizanje razine energije. Iako placebo sam po sebi možda nema primjetan učinak na tjelesnu kemiju volontera, neki pacijenti mogu osjetiti smirenost ili duševni mir nakon što bi primili ono što bi moglo biti korisno. Ovaj učinak može biti sličan psihološkim prednostima koje mnogi ljudi doživljavaju nakon liječničkog pregleda. Očigledno poboljšanje simptoma uzrokovano placebo učinkom moglo bi biti rezultat osobne pažnje i uvjeravanja volontera.
Međutim, znanstvenici nisu univerzalno prepoznali placebo učinak. Gotovo sve navedene dobrobiti ne mogu se kvantificirati, kao što je smanjenje boli ili poboljšani mentalni fokus, što znači da se ne mogu lako provjeriti standardnim medicinskim testiranjem. Volonter koji je primio placebo možda podsvjesno daje odgovore za koje vjeruje da bi istraživači željeli čuti, točnije koliko se čini da je probni lijek učinkovit.