Postoji nekoliko različitih čimbenika koji povećavaju rizik od Downovog sindroma, koji je doživotno genetsko stanje koje je uzrokovano kromosomskim abnormalnostima koje se pojavljuju dok se fetus još razvija. Općenito, dva najznačajnija čimbenika koji povećavaju rizik od Downovog sindroma uključuju dob majke i obiteljsku povijest bolesti. To može značiti da je roditelj ili član obitelji jednostavno nositelj Downovog sindroma, ali zapravo nema to stanje, ili da je član obitelji ili brat ili sestra rođen s njim. Prisutnost gena za Downov sindrom u obitelji jedan je od najznačajnijih čimbenika koji povećava rizik da će druga beba imati to stanje.
Liječnici su utvrdili da žene koje zatrudne kasnije u životu predstavljaju veći rizik od rođenja djeteta s Downovim sindromom. Općenito, rizik od Downovog sindroma počinje rasti u dobi od 35 godina, a zatim nastavlja rasti svake godine kada žena ostane u reproduktivnoj dobi. Postoje testovi koji se mogu napraviti dok je žena trudna koji mogu procijeniti rizik da će se beba roditi s Downovim sindromom, kako bi žene imale što više informacija. Neki od ovih testova mogu dati lažne podatke, a liječnik bi mogao naručiti dodatne, malo rizičnije testove kako bi se sigurno utvrdilo ima li fetus Downov sindrom ako je prisutan neki drugi čimbenik rizika.
Drugi čimbenik koji povećava rizik od Downovog sindroma je obiteljska povijest bolesti. Ako član obitelji ima Downov sindrom, moguće je da je roditelj nositelj gena i da bi ga potencijalno mogao prenijeti na bebu. Ako brat ili sestra u obitelji imaju Downov sindrom, ili ako je u prošlosti utvrđeno da je fetus imao to stanje, to također čini mnogo vjerojatnijim da će se to stanje ponovno pojaviti.
Osim ovih čimbenika koji povećavaju rizik od Downovog sindroma, medicinska istraživanja nisu identificirala druge čimbenike ponašanja ili okoliša. Moguće je da se stanje dogodi nasumično, bez medicinskog objašnjenja koje se može identificirati. Posebna pitanja o čimbenicima rizika ili genetskoj predispoziciji treba uputiti liječniku. On ili ona može pružiti konkretne savjete i informacije o tome što treba očekivati od roditeljstva djeteta s Downovim sindromom, te specifične zdravstvene probleme koji mogu biti povezani s tim stanjem, uz očekivane promjene u fizičkom izgledu i drugim intelektualnim karakteristikama.