Glavni uzrok gubitka mišića obično je nedostatak tjelovježbe. Na primjer, ljudi s poslovima gdje cijeli dan sjede za računalom često će doživjeti gubitak mišića osim ako ne uključuju dodatne vježbe. Ozljede često dovode do slabljenja mišića iz istog osnovnog razloga. Drugi primarni uzroci gubitka mišića uključuju starenje, bolesti ili ozljede živčanog sustava, te bolesti koje izravno napadaju muskulaturu. Neke vrste gubitka mogu se prevladati kroz promjene načina života ili tretmane, dok su druge općenito trajne.
Kada se mišići ne koriste, tijelo im postupno dopušta da se smanjuju. Pojedinci koji ne vježbaju dovoljno će godinama i godinama polako gubiti mišiće. Potencijalno može potrajati puno vremena da ovaj proces postane zamjetno ozbiljan, ali održavanje značajne količine mišića, poput mišićne mase sportaša, na primjer, zahtijeva prilično stalno održavanje. Ako netko pati od ovakvog smanjenja mišića, aktivniji način života često može biti dovoljan da preokrene situaciju.
Kako ljudi stare, njihova tijela prestaju regenerirati stanice tako brzo. To je ono što uzrokuje mnoge vanjske znakove starenja, a također je odgovorno za određeni gubitak mišića. Također je općenito istina da ljudi imaju tendenciju da vježbaju puno manje kako stare, a to pomaže u preuveličavanju mišića, smanjujući učinke starenja. Ako se održava česta tjelovježba, stariji ljudi mogu izbjeći veliki gubitak mišića.
Ozljede obično uzrokuju smanjenje mišića iz nekoliko različitih razloga. Ponekad ozljede jednostavno privedu osobu u krevet na određeno vrijeme, a to može uzrokovati gubitak mišića po cijelom tijelu pojedinca. U drugim slučajevima, ozljeda može jednostavno uzrokovati da osoba prestane koristiti određene mišiće, a to može uzrokovati više lokalizirano smanjenje mišića.
Poremećaji živčanog sustava mogu uzrokovati ozbiljan gubitak mišića. To se često događa jer živci jednostavno prestaju slati impulse određenim mišićima. Ako se mišići ne pomiču, postupno se smanjuju u veličini iz istog razloga zbog kojeg ljudi koji žive sjedilački imaju tendenciju gubitka mišića.
Postoje i bolesti koje jednostavno uzrokuju smanjenje mišića izravnim uništavanjem mišićnog tkiva. Uobičajeni primjer bi bili različiti oblici mišićne distrofije. Ove vrste bolesti obično je teško liječiti jer se često temelje na genetskim predispozicijama.