Uzroci sindroma hipoplastičnog lijevog srca (HLHS) ostaju nedostižni. Ne postoji niti jedna disfunkcija gena koja bi na to mogla ukazivati ili majčinsko ponašanje koje će to uvijek predvidjeti. Općenito, liječnici vjeruju da je HLHS uzrokovan brojnim čimbenicima. To može uključivati nasljedstvo, spol, prisutnost drugih sindroma, a povremeno i ponašanje majke.
Dok se fetus razvija, smatra se da je izravni uzrok HLHS strukturna malformacija i nerazvijenost lijeve strane srca, uključujući ventrikulu, atriju te aortnu i mitralnu valvulu. Neki liječnici vjeruju da ovaj proces može započeti već u osmom tjednu fetalnog života. Jedna teorija je da se mitralni zalistak i aorta razvijaju nepravilno i blokiraju protok krvi u lijevi atrij i klijetku. Bez krvi bogate hranjivim tvarima, ove strukture ne mogu rasti.
Razlog početnih abnormalnosti nije objašnjen, što znači da je temeljni uzrok ovog stanja još uvijek misteriozan. Posljednjih godina, neka istraživanja sugeriraju vezu između manjih lijevostranih srčanih mana, osobito aorte, i većeg rizika za HLHS. Vjerojatnije je da će se ovo stanje pojaviti kod djece s roditeljima, tetkama ili stričevima ili bakama i djedovima koji imaju defekte lijeve strane. Istraživači također znaju da je vjerojatnije da će roditelji s jednim djetetom s HLHS-om imati još jedno dijete s tim stanjem.
Dodatni čimbenik koji se čini djelomični uzrok sindroma hipoplastičnog lijevog srca je spol. Dječaci imaju ovo stanje češće od djevojčica i oni mogu činiti oko 75% svih slučajeva HLHS-a. To sugerira da sam spol može povećati rizik.
Nekoliko genetskih stanja povezano je s HLHS. To uključuje sindrome Holt-Oram, Turner i Noonan. Međutim, takva stanja nisu dosljedno prisutna s premalom lijevom stranom srca i mogu uzrokovati druge srčane mane.
Iako se niti jedno majčinsko ponašanje ne identificira kao uzrok sindroma hipoplastičnog lijevog srca, postoje neke stvari koje mogu povećati rizik za sve srčane mane. Pokazalo se da uporaba određenih ilegalnih ili propisanih lijekova povećava šanse za abnormalni razvoj srca fetusa. Neuzimanje folne kiseline prije začeća i u ranoj trudnoći sada je također pouzdano povezano s većom vjerojatnošću srčanih mana.
Unatoč ovim poznatim potencijalnim uzrocima, nije tako neobično da se beba rodi s HLHS-om bez ikakvih čimbenika rizika za to stanje. Kada se to dogodi, to naglašava uvjerenje da je uzrok sindroma hipoplastičnog lijevog srca multifaktorski. Drugim riječima, proizlazi iz brojnih uzroka.
Istraživači još nisu otkrili točnu kombinaciju čimbenika odgovornih za HLHS, a moguće je da ga možda i nema. Stanje je uvijek fatalno bez kirurške intervencije, koja se obično poduzima u prvih nekoliko dana života. HLHS trenutno nije izlječiv, ali niz postupnih operacija ili transplantacija srca može produžiti život godinama.