Bolesnici razvijaju mijelofibrozu – koja se također naziva kronična ideopatska mijelofibroza i mijeloična metaplazija – kada crvene krvne matične stanice u koštanoj srži mutiraju, što na kraju uzrokuje ožiljke na srži. Istraživači tek trebaju utvrditi točan uzrok mutacije, iako je identificirano nekoliko čimbenika rizika za razvoj poremećaja. Studije su otkrile da je značajan broj pacijenata s mijelofibrozom imao već postojeći poremećaj krvnih stanica. Stručnjaci vjeruju da izloženost određenim kemikalijama i vrstama zračenja također može povećati rizik od razvoja mijelofibroze. Dob također može biti čimbenik, jer se većina slučajeva javlja kod osoba u dobi od 50 godina i više.
Genetska mutacija uključena u mijelofibrozu javlja se u matičnim stanicama koje se nalaze u koštanoj srži; u normalnim okolnostima te se stanice razvijaju u crvene krvne stanice. Nepoznati okidač uzrokuje kvar stanica, ozbiljno ograničavajući proizvodnju crvenih krvnih stanica, što zauzvrat dovodi do anemije. Matične stanice se tada dijele; sve nove stanice nastale diobom također nose mutaciju, koja se na kraju širi po koštanoj srži. Nedostatak crvenih krvnih stanica i višak bijelih krvnih stanica mogu uzrokovati nastanak ožiljnog tkiva u koštanoj srži, karakterističan simptom mijelofibroze.
Iako je uzrok mutacije općenito nepoznat, istraživači vjeruju da određeni poremećaji krvi povećavaju rizik od razvoja mijelofibroze kod pacijenata. Vera policitemija, bolest u kojoj crvene krvne stanice proliferiraju nenormalno visokim stopama, ima tendenciju povećati vjerojatnost da će se mutacija u stanicama pojaviti i proširiti. Esencijalna trombocitoza, u kojoj koštana srž proizvodi preveliku količinu trombocita, povećava rizik na sličan način.
Drugi čimbenik rizika povezan s mijelofibrozom je prekomjerna izloženost određenim industrijskim kemikalijama. Toluen, najčešće korišteno kemijsko otapalo, identificirano je kao tvar koja može dovesti do razvoja stanja. Kemikalija se koristi u mnogim industrijskim postupcima, uključujući cementiranje polistirena, otapanje boje, pa čak i u proizvodnji kola sirupa. Međutim, količine kojima su pojedinci izloženi u svakodnevnom životu općenito se smatraju sigurnima, a nesigurna izloženost je rijetkost.
Značajan broj pacijenata s dijagnozom mijelofibroze spada u dobni raspon od 50 do 70 godina, što neke stručnjake navodi na uvjerenje da dob igra čimbenik u njenom razvoju. Starija koštana srž mogla bi biti sklonija mutaciji, iako nije jasno kako. Pojedinci u dobi od 50 i više godina također su mogli biti izloženi kemikalijama čimbenika rizika više od mlađih ljudi, što ukazuje na mogućnost da učinci izloženosti štetnim kemikalijama mogu biti kumulativni.