Naprosto, ovisnost o pušenju uzrokuje nikotin u duhanu i način na koji nikotin ulazi u krvotok i mozak pušača. Kao što kisik prolazi u pluća, a zatim u krv, tako i dim i nikotin prolaze u pluća i krv pušača, a zatim kroz krvotok u mozak. Jednom u mozgu, ovisnost o pušenju se uspostavlja prema tome kako nikotin djeluje na mozak, stvarajući fiziološku promjenu i ovisnost o nikotinu. To se obično pojačava socijalnim i psihološkim uvjetovanostima u kojima se djelovanje pušenja dodatno povezuje s uživanjem i opuštanjem.
Ovisnost o pušenju doslovno počinje već prvim udahom cigarete ili sličnog duhanskog proizvoda. Nikotin se nalazi u listu duhana i kancerogena je tvar koja djeluje kao prirodna obrana duhana od insekata i drugih potencijalnih zaraza. Nikotin prelazi iz duhana kroz dim u pluća pušača, ili u usta žvakača duhana ili lule ili pušača cigara koji ne udiše, a zatim u krvotok. Nakon što uđe u krvotok, nikotin brzo prelazi u mozak. Čak i ako je prvo udahnuće cigarete popraćeno kašljem, mučninom i drugim mogućim neugodnostima, u roku od 10 sekundi nikotin je stigao do mozga i izazvao ugodan odgovor.
U ljudskom mozgu nikotin odgovara neuralnim receptorima koje obično koristi neurotransmiter zvan acetilkolin. Acetilkolin je odgovoran za niz različitih neuroloških kemijskih procesa u mozgu, uključujući oslobađanje dopamina i sličnih podražaja centra užitka. To znači da kada nikotin dospije u mozak osobe, izaziva trenutnu reakciju zadovoljstva. Kontinuirana ovisnost o pušenju postaje uspostavljena dok se mozak pokušava nositi s poplavom nikotina stvaranjem mnogo više acetilkolinskih receptora, koje nikotin tada može iskoristiti.
Povećanje receptora, međutim, često zahtijeva veće količine nikotina kako bi se pokrenuo odgovor užitka. U ovom trenutku, osoba je podlegla ovisnosti o pušenju i njezin ili njezin mozak je sada napravio stvarne fiziološke promjene kako bi nastavio nositi se s nikotinom. Zbog toga je prestanak pušenja često popraćen fizičkim i psihičkim problemima kao što su glavobolja, mučnina, razdražljivost i promjene raspoloženja. Dok prestaje, osoba doslovno izgladnjuje svoj mozak kemikalijom koju je mozak očekivao kao redoviti dio svakodnevnog rada.
Ovisnost o pušenju obično se dodatno pojačava psihološkim i društvenim uvjetom, uspostavljenim povezivanjem pušenja s aktivnostima ugode. Kada osoba puši nakon svakog obroka, on ili ona uvjetuje svoje tijelo da očekuje taj kemijski i neurološki nalet nakon obroka. Kada se jednom kondicionira, osoba će prirodno očekivati da će osjetiti fizički utjecaj nikotina u svom sustavu nakon svakog obroka. Zbog toga je ovisnost o pušenju tako često društveni i mentalni problem, kao i fizički, jer osoba uči svoje tijelo povezivanju kemijske reakcije s drugim aktivnostima.