Važnost krvne grupe za transfuziju krvi leži u riziku nakupljanja krvi darivatelja u krvotoku primatelja, proces koji se naziva aglutinacija. Skupljanje crvenih krvnih stanica može uzrokovati ozbiljne toksične reakcije, često dovodeći do smrti osobe koja prima transfuziju. Aglutinacija je reakcija imunološkog sustava koja se javlja u prisutnosti antitijela koja se stvaraju protiv crvenih krvnih stanica darivatelja. Kako bi se ublažila aglutinacija, krvne grupe davatelja i primatelja moraju biti kompatibilne.
Krvne grupe su određene prisutnošću različitih proteinskih molekula, prije svega antigena i antitijela. Protutijela se nalaze u krvnoj plazmi, koja je tekući supstrat za crvene krvne stanice, komponente krvi koje nose kisik. Antigeni se nalaze na površini svake crvene krvne stanice. Svaki pojedinac ima različite kombinacije ovih antigena i antitijela. Koja je kombinacija prisutna uvelike ovisi o naslijeđu. Zbog toga se mnoge transfuzije krvi odvijaju između darivatelja i braće i sestara, roditelja ili drugih bliskih članova obitelji.
Krvna grupa za transfuziju krvi kategorizirana je prema ABO sustavu krvne grupe. Unutar ovog sustava krv je klasificirana u četiri skupine: A, B, AB i O. Pojedinci koji imaju krvnu grupu A imaju A-specifične antigene na površini svojih crvenih krvnih stanica, a također imaju B-specifična antitijela u krvi plazma. Isti obrazac vrijedi i za osobe s krvnom grupom B; imaju B-specifične antigene na svojim crvenim krvnim stanicama i A-specifična antitijela u plazmi. Pojedinci s krvnom grupom AB imaju i A i B antigene na svojim crvenim krvnim stanicama i nemaju antitijela u plazmi, dok osobe O krvne grupe nemaju nikakve antigene, ali imaju i A i B antitijela u svojoj plazmi.
Krvna grupa za transfuziju krvi također je važna u pogledu drugog specifičnog antigena, Rh, koji također prianja na površinu crvenih krvnih stanica. Ovaj antigen se naziva faktor. Pojedinci koji imaju Rh antigen nazivaju se Rh pozitivnim (Rh+), a oni koji ga nemaju nazivaju se Rh negativnim (Rh-). Rh krvna grupa za transfuziju krvi bilježi se jer osoba s Rh-krvlju nema odgovarajuća Rh antitijela u svojoj plazmi. Ako bi ova osoba primila krv od Rh+ darivatelja, vjerojatno bi se mogla pojaviti toksična reakcija.